麥克唐納初到倫敦時並沒有穩定工作，而且曾短暫當過傭人，到後來才獲聘為開票員。與此同時，麥克唐納亦開始投身支持社會主義，並熱心參與由C·L·費茲傑羅（C. L. Fitzgerald）創辦的社會主義联盟（Socialist Union）。與SDF不同的是，社會主義联盟是一個參政政黨，該黨主張透過參與國會來最終達至社會主義的理想。麥克唐納在1887年11月13日於特拉法加廣場親眼目睹血腥星期日的經過，當日一群反對政府對愛爾蘭採取強硬政策的示威者被警方以武力驅散，事後他撰寫了一篇題為《紀念特拉法加廣場：1887年的托利黨恐怖主義》的小冊子，對事件加以批評，並獲《帕爾摩報》（Pall Mall Gazette）印行。
另一方面，儘管身在倫敦，麥克唐納仍對蘇格蘭的政局作出關注。在當時，時任首相威廉·格萊斯頓曾首度於1886年提出《愛爾蘭自治草案》，繼而引發有蘇格蘭人於愛丁堡組建蘇格蘭自治協會。在1888年3月6日，由麥克唐納推動下，他更與居於倫敦的蘇格蘭人創立蘇格蘭自治協會暨倫敦常務委員會（London General Committee of Scottish Home Rule Association），以協助該會在倫敦推動蘇格蘭自治運動，並和愛丁堡的協會遙相呼應。可是，由於委員會未能有效號召倫敦的蘇格蘭人，委員會未能有所作為，麥克唐納自1890年以後也漸少參與委員會會務。
為了讓自己更有所作為，麥克唐納工余的時候還曾努力進修，報讀柏貝克文學及科學學院的夜校課程，修讀的科目計有科學、植物學、農業、數學及物理。然而，他在期末考試來臨前一星期突然患上大病，最終未能完成學業，也錯失投身科學界發展的機會。到1888年，麥克唐納成為茶商及激進政客托馬斯·內伊（Thomas Lough）的私人秘書，內伊隨後在1892年以自由黨候選人身份當選下院西伊斯靈頓（West Islington）選區議員。擔任內伊的秘書為麥克唐納打開從政的大門，透過內伊的關係，他得以進出全國自由黨會（National Liberal Club）及其他由自黨黨人及激進人士開設的報館編輯部。此外，他還在倫敦的激進會社結識不少激進政客及工運人士，並透過參與選舉活動而獲得不少寶貴經驗。麥克唐納在1892年離開內伊，改任記者，但起初的工作並不順利。這時的麥克唐納也成為費邊社的會員，不時代表該社在倫敦政治經濟學院及其他地方當值及講課。
投身政治
早在1886年，英國職工大會（Trades Union Congress，簡稱TUC）已創立勞工選舉協會（Labour Electoral Association，簡稱LEA），並與自由黨合組一個不太理想的同盟。而在1892年，身在多佛爾選區的麥克唐納為LEA的下院大選候選人進行競選工作，雖然LEA的候選人最終落選，但麥克唐納在競選中的表現，卻令當地傳媒和LEA留下深刻印象，而LEA更授意讓麥克唐納成為下屆候選人人選。然而，麥克唐納雖然支持LEA與自由黨的工作夥伴關係，卻反對以自由黨的旗號出選。到1894年5月，南安普敦自由黨協會有意尋找一位具工運理念的人士代表該黨出選來屆大選，麥克唐納與另外二人遂成為理想人選，並獲邀到自由黨理事會作出陳述。可是，其中一人拒絕有關邀請，而深獲不少自由黨人支持的麥克唐納最終也沒有取得候選人資格。
在1893年，凱爾·哈迪（Keir Hardie）創立以民眾力量為基礎的獨立工黨（Independent Labour Party，簡稱，ILP），麥克唐納旋於1894年5月申請入黨，並獲得批准。同年7月17日，他獲派代表ILP出選爭奪下院的南安普敦選區議席，有關大選在翌年舉行，但他卻以大比數落選。在1900年大選，麥克唐納再次代表ILP，轉到擁有兩個議席的萊斯特選區參選，不過再次落選，選後他被輿論指責分薄自由黨票源，導致保守黨候選人當選。同年，麥克唐納成為勞工代表委員會（Labour Representation Committee，簡稱LRC）的幹事（Secretary），但同時保留ILP黨籍，而這個委員會則是工黨的前身。雖然ILR本身不是信奉馬克思主義的政黨，但卻比LRC更大力主張社會主義，所以ILR在日後很長時間被視為左翼陣營內的“激進派”（ginger group）。
在任幹事期間，麥克唐納與自由黨領導人物赫伯特·格萊斯頓達成一項協定，協定容許LRC在大選中出選某些以勞動人口為主的選區，而自由黨不會在這些選區派出候選人攤薄票源。在1906年，LRC正式改名為工黨，併吞並了ILP。同年，下院舉行大選，工黨憑藉與自由黨簽署的協定，在大選中取得重大突破，首次在下院取得席位，人數更多達29人，當中麥克唐納在萊斯特選區當選，同時成為國會工黨（Parliamentary Labour Party）內的其中一名領袖。由於在大選得到自由黨的幫助，這批屬於議會少數的新晉工黨議員最初與自由黨組成“進步同盟”（Progressive Alliance），並先後支持過亨利·甘貝爾-班納曼爵士及H·H·阿斯奎斯的自由黨政府。不過，麥克唐納則成為工黨內的左翼領袖，銳意要工黨取代自由黨成為國會內的主要左翼政黨。
麥克唐納政府後來還備受“坎貝爾案”（Campbell Case）困擾，該案更成為其政府垮台的一大導火線。“坎貝爾案”源於1924年7月，親共左翼報章《工人周報》（Workers Weekly）發表煽動性言論，該報署理編輯約翰·羅斯·坎貝爾（John Ross Campbell）最初遭到政府起訴，惟政府後來受壓而撤回起訴。撤回起訴一事隨即遭受保守黨強烈抨擊，而且還引入一項對政府的譴責動議，至於自由黨則提出另一個修訂動議，齊聲聲討政府。這兩個動議被麥克唐納內閣視為一次不信任投票，假若任何一個動議獲得通過，意味國會有解散的必要。結果，自由黨的修訂動議獲得通過，英皇遂命麥克唐納解散國會，並召開大選。在緊隨10月的大選中，“坎貝爾案”與英、蘇貸款兩事成為核心討論議題，輿論連帶開始擔心蘇共對英國構成威脅。
不同第一次出任首相，這次麥克唐納明白到關注本土事務的重要性，在內閣班子中，外相一職改由亞瑟·亨德森出任、財相再次由菲利浦·斯諾登擔任，掌璽一職則由詹姆士·亨利·托馬斯（James Henry Thomas）出任，專門負責減低失業率，其副手是年輕的激進份子奧斯瓦爾德·摩茲利爵士（Sir Oswald Mosley）。值得一提的是，麥克唐納又委任瑪格麗特·邦德菲爾德（Margaret Bondfield）為勞工部長，這是英國歷史上首次有婦女獲委入內閣。
麥克唐納第二任政府在國會擁有較穩固的基礎，使其施政得以較第一任順暢。在1930年，政府成功上調失業救濟金，並回應1926年的大罷工，通過法案改善採礦工人的薪酬和待遇，另外還立法清除貧民窟。然而，教育部長查爾斯·脫利衛連爵士（Sir Charles Trevelyan）有關調高法定最低離校歲數至15歲的建議，卻遭工黨的天主教議員反對而流產，理由是他們擔心方案會引致辦學經費上升，長遠可能導致地方政府進一步干預教會學校。在國際事務方面，麥克唐納曾在倫敦與印度國民大會黨領導層舉行會議，商討在印度建立責任政府，而非獨立的可行性。在1930年4月，他又與美國及日本商討訂約限制海軍軍備擴展。
到1930年尾的時候，英國失業人數已因經濟大蕭條而急升一倍至250萬人，政府雖然希望化解經濟危機，但卻發現自己處於一個兩難局面，一方面，政府為了讓英鎊維持金本位制度而要設法保持平衡預算，但另一方面政府卻又面對增加開支的壓力，以援助不斷增加的貧困及失業人士；與此同時，政府收入卻因稅收大減而下跌。及至1931年，英國的經濟情況進一步惡化，正統經濟學者遂加大力度促請政府大幅削減公共開支，而面對自由黨及保守黨日益擔心政府無法收支平衡，斯諾登於是在同年委任喬治·梅爵士（Sir George May）主持一個委員會，以審視政府的公共財政狀況。委員會後來在1931年7月發表《梅氏報告》（May Report），內容敦促政府儘快大幅削減公僕薪酬開支，同時削減公共開支，其中主要包括削減失業救濟金的支出，以避免預算出現赤字。
麥克唐納、斯諾登及托馬斯在國民政府成立後遭開除出工黨，他們於是自行成立國民工黨（National Labour Party），但該黨在全國和各工會的支持度相當有限。此外，麥克唐納此一舉動亦引起工運界強烈不滿，格拉斯哥及曼徹斯特更有大批失業民眾上街暴動，反對設立國民政府，而工黨黨內不少人則認為麥克唐納為保首相一位而不惜“出賣”工黨。不過麥克唐納則辯稱自己只是為大眾利益而犧牲。
在1935年稍後舉行的大選，麥克唐納尋求競逐連任錫厄姆港選區議席，但卻被工黨候選人伊曼紐爾·欣韋爾（Emanuel Shinwell）擊敗。不久以後，麥克唐納在1936年1月的蘇格蘭大學聯合補選勝出而重返下院，但他的身心健康不久卻出現崩潰。幾經醫生勸告後，麥克唐納在翌年乘郵船太平洋女皇號（Reina del Pacifico）出海，計畫到南美洲休養，但於1937年11月9日在大西洋中途病逝，終年71歲。他死後，遺體歸葬於馬里郡斯派尼（Spynie）亡妻墳墓側旁。
一直到1970年代以後，麥克唐納才重新得到較正面的評價。曾任工黨籍下院議員的大衛·馬昆德教授（Professor David Marquand）是其中一位重新審視麥克唐納功過的學者。在1977年出版的傳記著作Ramsay MacDonald（《拉姆齊·麥克唐納》）當中，馬昆德特彆強調麥克唐納對創立和拓展工黨所作出的努力，以及他在兩戰期間在維持國際和平方面作出的貢獻。他認為在解讀麥克唐納在1931年籌組國民政府的決定時，不應忽略英國當時正面臨經濟危機的事實，也要理解麥克唐納可作的選擇其實不多，作出廣受責難的決定事實上是要置國家利益先於黨派利益。馬昆德還對麥克唐納在發展社會主義方面的貢獻，以及把工黨由建制外的抗爭組織發展成為真正的執政政黨，予以肯定。
回顧麥克唐納在1930年代面對的經濟衰退，過往不少學者認為放棄金本位和採用赤字預算政策，比起政府長時期堅持的正統經濟政策，更有助於促進經濟復甦。不過經濟歷史學者羅伯特·斯基德爾斯基（Robert Skidelsky）在1994年出版的修訂本Politicians and the Slump（《政治家與衰退》）指出，從近世的貨幣危機和資本外流的經驗所見，不難理解為何政府在捍衛貨幣幣值的同時，也希望透過削減勞工成本以維持經濟穩定的局面。 馬昆德也認為，汲取1980年代和1990年代的經驗，也不見得凱恩斯等人在1930年代的主張就是正確，相反，正統經濟政策此後再一次受到社會接納，政客和公眾明白到信心危機會自我膨脹、貨幣可以崩潰、公共信貸可以耗盡、貨幣大幅貶值可以比大規模削減公共開支更叫人感到痛苦、政府抗衡外匯市場甚至可導致自己和整個國家焦頭爛額。[64]建基於這種背景，馬昆德評價麥克唐納在1931年的經濟危機期間不單止作出可敬和始終如一的決定，而且也是正確的決定，他更因此形容麥克唐納是早在布萊爾、德國施洛德和美國柯林頓以前的先驅。
家庭
麥克唐納在1896年娶瑪格麗特·艾瑟爾·格萊斯頓（Margaret Ethel MacDonald，1870年－1911年）為妻。瑪格麗特與自由黨的威廉·格萊斯頓一家沒有任何關係，她是約翰·賀爾·格萊斯頓博士（Dr John Hall Gladstone）及瑪格麗特·湯普森·金（Margaret Thompson King）的女兒。瑪格麗特婚前在東倫敦從事社會工作，亦熱心參與婦女勞工聯盟（Women's Labour League）的事工，因此有關婚姻亦擴充了麥克唐納的人脈網路。麥克唐納與瑪格麗特的婚姻以恩愛著稱，兩人共育有三子三女，其中兒子馬爾科姆·麥克唐納（Malcolm MacDonald，1901年－1981年）日後成為內閣閣揆及殖民地總督；另外女兒伊莎貝·麥克唐納（Ishbel MacDonald，1903年－1982年）負起照顧父親晚年生活起居的責任。瑪格麗特·艾瑟爾·格萊斯頓在1911年因敗血症逝世，翌年兒子大衛（David）身故，兩件事都對麥克唐納構成很大打擊。妻子：瑪格麗特·艾瑟爾·格萊斯頓
妻子身故後，麥克唐納曾先後與詩人瑪格麗特·薩克維爾貴女（Lady Margaret Sackville，1881年－1963年）及倫敦德里侯爵夫人（1878年－1959年）傳出緋聞。其中他在1920年代及1930年代與倫敦德里侯爵夫人的關係更在工黨內有所非議，理由是倫敦德里侯爵是保守黨閣揆，故麥克唐納尤其不應與其夫人過從甚密。
Socialism and Society （《社會主義與社會》） Labour and the Empire （《勞工與帝國》） Socialism (Social Problems Series) （《社會主義》（社會問題系列）） Socialism and Government （《社會主義與政府》） The Awakening of India （《印度的覺醒》） The Socialist Movement, 1911 （《社會主義運動》，1911年） Margaret Ethel MacDonald: a Memoir, 1924 （《瑪格麗特·艾瑟爾·麥克唐納：回憶錄》，1924年） The Social Unrest （《社會動盪》） National Defence （《國防》） The Government of India （《印度政府》） Parliament and Revolution, 1919 （《國會與革命》，1919年） Wanderings and Excursions （《流浪與旅行》） American Speeches, 1930 （《1930年美國演說》） At Home and Abroad, 1936 （《1936年本土與海外》）
拉姆齊·麥克唐納
1923年英國大選的競選海報
麥克唐納榮登《時代》封面人物（1924年）
1929年向無名烈士墓獻花
麥克唐納位於出生地洛西茅斯的墳墓
妻子：瑪格麗特·艾瑟爾·格萊斯頓