鹽酸魯拉西酮片

本品為白色或類白色圓形薄膜衣片，用於治療精神分裂症。

基本介紹

• 藥品名稱：鹽酸魯拉西酮片
• 批准文號：國藥準字J20190006

適應症

精神分裂症。

成分

化學名稱：

(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯並異噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]環己基甲基}六氫-4,7-亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽

化學結構式：

鹽酸魯拉西酮片

分子式：C₂₈H₃₆N₄O₂S·HCl

分子量：529.14

性狀

本品為白色或類白色圓形薄膜衣片，單面刻有“L40”字樣。

適應症

精神分裂症。

規格

40 mg（按C₂₈H₃₆N₄O₂S·HCl計）

用法用量

一般成人的初始劑量為每次40 mg，每日一次，初始劑量不需要進行滴定。根據症狀可增加到每次80mg，每日一次。本品應與食物（至少350千卡）同服。

本品在中國成人精神分裂症患者中開展的隨機對照臨床試驗僅驗證了最高劑量80 mg/日的安全有效性，尚缺乏中國患者套用本品超過80 mg/日劑量的安全有效性證據。

尚未在對照研究中明確魯拉西酮超過6周的長期治療有效性。因此，醫生在選擇使用魯拉西酮進行較長時間治療時，應定期對藥物在患者中的長期有效性進行再評價。

中度（肌酐清除率：30-<50 mL/min）和重度（肌酐清除率：<30 mL/min）腎損害患者的初始劑量推薦為20 mg/日。最大劑量為每次80mg，每日一次。

中度（Child-Pugh評分=7-9）和重度（Child-Pugh評分=10-15）肝損傷患者的初始劑量推薦為20 mg/日。中度肝損傷患者的最大劑量為每次80 mg，每日一次，重度肝損傷患者為每次40 mg，每日一次。

與CYP3A4中效抑制劑（如地爾硫䓬）合用時，初始劑量應減半。最大劑量為每次80 mg，每日一次。

由於葡萄柚和葡萄柚汁可能會抑制CYP3A4而改變魯拉西酮的濃度，服用魯拉西酮的患者應避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。

與CYP3A4中效誘導劑合用時，可能有必要在與CYP3A4誘導劑治療一段時間（7天或更長）後增加魯拉西酮劑量。

警示語

增加患有痴呆相關性精神病的老年患者的死亡率

與安慰劑相比，使用非典型抗精神病藥治療患有痴呆相關性精神病的老年患者時，死亡的風險會增加。對在患有痴呆相關精神病的老年患者中進行的17項安慰劑對照臨床試驗（平均眾數治療時間為10周）的分析發現，藥物治療組患者死亡的危險性為安慰劑對照組的1.6-1.7倍。在一項10周對照臨床試驗中，藥物治療組的死亡率為4.5%，安慰劑對照組為2.6%。雖然死亡原因各異，但是大多數死於心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。研究顯示，與非典型抗精神病藥物相似，採用傳統抗精神病藥物治療可能增加死亡率。觀察研究中死亡率的增加歸因於抗精神病藥物還是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。魯拉西酮未被批准用於治療痴呆相關的精神病患者（參見【注意事項】）。

不良反應

以下內容來自本品美國說明書中【不良反應】信息，尚缺乏中國患者套用本品超過80 mg/日劑量的安全有效性證據。

魯拉西酮（20-160 mg/日）治療精神分裂症的短期、安慰劑對照的上市前研究（n=1508）發現下述不良反應：

常見的不良反應（發生率≥5%且至少是安慰劑組的兩倍）：嗜睡、靜坐不能、錐體外系症狀和噁心。

導致治療中止的不良反應：總計9.5%（143/1508）的魯拉西酮組患者和9.3%（66/708）的安慰劑組患者由於不良反應而停藥。魯拉西酮組中沒有觀察到導致治療中止的、發生率至少為2%且至少為安慰劑組兩倍的不良反應。

接受魯拉西酮治療的患者中發生率≥2%的不良反應：在急性治療期間（精神分裂症患者接受治療最長至6周）發生的與魯拉西酮用藥相關的不良反應（發生率（取到最接近的整數百分比）≥2%，且魯拉西酮組的發生率高於安慰劑組）如下表所示。

劑量有關的不良反應

劑量有關的不良反應

靜坐不能和錐體外系症狀與劑量有關。靜坐不能的發生率隨著劑量的增加（至120 mg/日）而增加（魯拉西酮20 mg時為

5.6%，40 mg為10.7%，80 mg為12.3%，120mg為22.0%）。服用160 mg/日的患者靜坐不能的發生率為7.4%（9/121）。安慰劑組靜坐不能發生率為3.0%。錐體外系症狀的發生率隨劑量的增加（至120 mg/日）而增加（魯拉西酮20 mg為5.6%，40 mg為11.5%，80 mg為11.9%，120 mg為22.0%）。

錐體外系症狀

在短期、安慰劑對照的精神分裂症研究中，魯拉西酮組錐體外系症狀（EPS）相關事件（不包括靜坐不能和躁動）的發生率為13.5%，安慰劑組為5.8%。魯拉西酮組靜坐不能的發生率為12.9%，安慰劑組為3.0%。不同劑量的EPS發生率如下表所示。

精神分裂症研究中EPS的發生率

在短期、安慰劑對照精神分裂症的研究中，客觀地收集數據，使用Simpson-Angus量表（SAS）評價錐體外系症狀（EPS）、Barnes靜坐不能量表（BAS）評價靜坐不能和異常不自主運動量表（AIMS）評價運動障礙，結果顯示：在SAS、BAS和AIMS中，除Barnes靜坐不能量表總體評分（魯拉西酮，0.1；安慰劑，0.0）外，魯拉西酮組患者自基線的平均變化與安慰劑組患者相當。根據BAS（魯拉西酮，14.4%；安慰劑，7.1%），SAS（魯拉西酮，5.0%；安慰劑，2.3%），AIMS（魯拉西酮，7.4%；安慰劑，5.8%），魯拉西酮治療的患者中從正常變為不正常的百分比高於安慰劑組。

肌張力障礙

類效應：較為敏感的患者在治療的最初幾天內可能發生肌張力障礙的症狀，即肌肉群持續異常收縮。肌張力障礙的症狀包括：頸部肌肉痙攣，有時發展至咽喉緊縮感、吞咽困難、呼吸困難和/或舌伸出。雖然這些症狀在低劑量下就會發生，但若使用強效及較高劑量的第一代抗精神病藥物，其發生頻率會更高，症狀也會更嚴重。在男性及較年輕的患者中，發生急性肌張力障礙的風險有升高的現象。

在短期安慰劑對照的精神分裂症臨床研究中，魯拉西酮組肌張力障礙發生率為4.2%（魯拉西酮20 mg為0.0%； 40 mg為3.5%； 80 mg為4.5%； 120 mg為6.5%；160 mg為2.5%），安慰劑組為0.8%。7位受試者（0.5%，7/1508）因為肌張力障礙退出臨床試驗，其中4位接受魯拉西酮80 mg/日，3位接受魯拉西酮120 mg/日治療。

在魯拉西酮上市前臨床研究中觀察到的其他不良反應

以下是上市前2905例精神分裂症患者接受多劑量（≥20 mg/日）魯拉西酮治療後發生的不良反應列表。所列出的不良反應是那些具有臨床意義且可能在藥理學或其他因素方面與藥物有關的不良反應。表1或魯拉西酮說明書中其他位置所列出的不良反應未包含在內。

根據系統器官分類對這些不良反應進一步分類，並按照發生率遞減的順序列出，發生率定義如下：常見（≥1/100至<1/10）（在此僅列出未在安慰劑對照研究的列表結果中列出的不良反應）；偶見（≥1/1,000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至<1/1,000）。

血液及淋巴系統疾病：偶見：貧血

心臟器官疾病：常見：心動過速；偶見：Ⅰ度房室傳導阻滯、心絞痛、心動過緩

耳及迷路類疾病：偶見：眩暈

眼器官疾病：常見：視物模糊

胃腸系統疾病：常見：腹痛、腹瀉；偶見：吞咽困難、胃炎

全身性疾病及給藥部位各種反應：罕見：猝死

各類檢查：常見：肌酸磷酸激酶升高

代謝及營養類疾病：常見：食慾下降

各種肌肉骨骼及結締組織疾病：罕見：橫紋肌溶解

各類神經系統疾病：偶見：腦血管意外、構音不良

精神病類：偶見：做夢異常、驚恐發作、睡眠障礙

腎臟及泌尿系統疾病：偶見：排尿困難；罕見：腎衰

生殖系統及乳腺疾病：偶見：閉經、痛經；罕見：乳房增大、乳房疼痛、乳溢、勃起功能障礙

皮膚及皮下組織類疾病：常見：皮疹、瘙癢；罕見：血管性水腫

血管與淋巴管類疾病：常見：高血壓

中國臨床研究中觀察到的不良反應

觀察到的發生率最多的不良反應為錐體外系症狀（發生率為14.4%），另外有5.7%的患者出現了便秘。其他不良反應與國外臨床試驗中觀察到的不良反應相似。

臨床實驗室檢查值的變化

血清肌酐：在短期的安慰劑對照研究中，魯拉西酮組血清肌酐較基線水平的平均變化為+0.05 mg/dL，而安慰劑組為+0.02 mg/dL。3.0%（43/1453）的魯拉西酮組患者和1.6%（11/681）的安慰劑組患者出現了肌酐從正常到高值的變化。根據每項研究中的中心實驗室的定義，高肌酐值的閾值為從>0.79至>1.3 mg/dL不等。

臨床實驗室檢查值的變化

上市後經驗

魯拉西酮上市後使用中發現下述不良反應。因為這些不良反應是不確定樣本量人群的自發報告，因此並不能可靠估計其發生率或建立與藥物暴露的因果關係。

超敏反應：蕁麻疹、咽喉腫脹、腫舌、呼吸困難和皮疹。

代謝及營養類疾病：低鈉血症。

禁忌

已知對魯拉西酮或處方中任何成分過敏者禁用。服用魯拉西酮後出現血管性水腫（參考【不良反應】）。

魯拉西酮不應與CYP3A4強效抑制劑（如：酮康唑、克拉黴素、利托那韋、伏立康唑、米貝拉地爾等）和強效誘導劑（如：利福平、阿伐麥布、聖約翰草、苯妥英、卡馬西平等）合用（參考【藥物相互作用】）。

注意事項

痴呆相關精神病老年患者死亡率增加：與安慰劑相比，服用抗精神病藥物的痴呆相關精神病老年患者的死亡風險增加。未批准魯拉西酮用於痴呆相關精神病患者的治療。

腦血管不良反應，包括痴呆相關精神病老年患者的中風：在患有痴呆的老年患者中進行的利培酮、阿立哌唑和奧氮平的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受陽性藥物治療的患者中包括死亡率在內的腦血管不良反應（腦血管意外和短暫性腦缺血發作）的發生率更高。未批准魯拉西酮用於痴呆相關精神病患者的治療。

神經阻滯劑惡性綜合徵：已有報導服用包括本品在內的抗精神病藥物可能發生致死性綜合徵，即神經阻滯劑惡性綜合徵（NMS）。NMS的臨床表現包括高熱、肌肉強直、精神狀態改變以及自主神經不穩定現象。其他的體徵可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎臟衰竭。如出現疑似NMS，立即停用魯拉西酮並強化對症治療和監測。

遲發性運動障礙：遲發性運動障礙是在接受抗精神病藥治療的患者中可能會出現的一種表現為不可逆、不自主的運動障礙的綜合徵。儘管該綜合徵的發生率在老年人尤其是老年女性中最高，但在抗精神病藥治療初期，無法根據發生率的估計值預測哪些患者可能發生該綜合徵。尚不清楚各種抗精神病藥物在導致遲發性運動障礙的可能性上是否存在差異。發生遲發性運動障礙的風險及該綜合徵變為不可逆的可能性，會隨著治療持續時間和患者所接受的抗精神病藥的總累積劑量的增加而增加。儘管十分罕見，但在較低的劑量下治療相對較短的時間後，甚至在停止治療後，仍然會發生該綜合徵。該綜合徵在抗精神病藥物治療停止後可能會部分或完全消失。然而，抗精神病藥物治療本身可能會抑制（或部分抑制）綜合徵的體徵和症狀，並由此可能會掩蓋潛在的疾病過程。症狀的抑制對綜合徵長期病程的影響尚不清楚。基於這些考慮，應以一種最可能將遲發性運動障礙發生率降至最低的方式使用本品。長期的抗精神病藥物治療一般僅套用於患有符合下列條件的慢性疾病的患者：（1）抗精神病藥物對該患者有療效；（2）對該患者來說，不存在或沒有合適的，具有同等療效但可能傷害較小的藥物可供選擇。對確實需要長期治療的患者，應當選擇能夠產生滿意的臨床效果的最小劑量和最短的治療持續時間。應當對持續治療的需求定期重複評價。如果接受本品治療的患者出現遲發性運動障礙的體徵和症狀，應當考慮停止藥物治療。然而，某些患者雖然出現該綜合徵也可能仍需要繼續接受本品治療。

代謝變化：非典型抗精神病藥物導致的代謝變化可能會增加心/腦血管風險。這些代謝變化包括高血糖、血脂異常和體重增加。

• 高血糖和糖尿病：在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中，已有嚴重高血糖並伴有酮酸中毒或高滲昏迷或死亡的病例報告。精神分裂症患者同時患糖尿病的背景風險增加的可能性以及普通人群中不斷增加的糖尿病發病率，使非典型抗精神病藥物套用與糖代謝異常之間關係的評價複雜化。基於這些因素，非典型抗精神病藥物套用與高血糖相關不良事件之間的關係尚未完全明確。糖尿病確診患者在開始服用非典型抗精神病藥時，應定期監測，防止血糖控制惡化。具有糖尿病危險因素（例如肥胖，糖尿病家族史）且準備開始服用非典型抗精神病藥物的患者，應當在開始治療前和治療期間定期進行空腹血糖測定。任何服用非典型抗精神病藥物的患者均應監測高血糖的症狀，包括煩渴、多尿、多食症和無力。在非典型抗精神病藥物治療期間出現高血糖的患者應接受空腹血糖測定。某些情況下，高血糖在非典型抗精神病藥物停藥後可以消失；然而，一些患者儘管已停用可疑藥物，仍需要繼續接受抗糖尿病藥物的治療。

• 血脂異常：在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中已觀察到血脂的異常變化。

• 體重增加：在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中已觀察到體重增加。建議進行體重的臨床監測。

高催乳素血症：可見催乳素升高。

白細胞減少症、中性粒細胞減少症和粒細胞缺乏症: 在抗精神病藥物治療期間已經有白細胞減少症/中性粒細胞減少症的報告，在該類別的其他藥物治療期間有粒細胞缺乏症（包括死亡病例）的報告。白細胞減少症/中性粒細胞減少症可能的危險因素包括既往白細胞計數（WBC）低，有藥物導致的白細胞減少症/中性粒細胞減少症的病史。既往WBC低或有藥物導致的白細胞減少症/中性粒細胞減少症病史的患者在開始治療的前幾個月，應經常監測全血細胞計數（CBC），在沒有其他誘發因素的情況下，一旦發現WBC降低，則應停用本品。應仔細監測中性粒細胞減少症患者，以便發現發熱或其他感染的症狀或體徵，如果出現此類症狀或體徵，應立即給予治療。重度中性粒細胞減少症（中性粒細胞計數絕對值<1000/mm）的患者應停用本品並對WBC隨訪檢查，直至恢復正常。

體位性低血壓和暈厥：可能發生頭暈、心動過速或心動過緩，尤其是在治療初期和劑量遞增過程中。用於下列患者時，這些不良反應風險增加或從低血壓衍生併發症的風險增加：脫水、低血容積、接受抗高血壓藥物治療、心血管病史（如心臟衰竭、心肌梗死、缺血或傳導異常）、腦血管病史以及未接受抗精神病藥物治療。在這些患者中，建議使用較低的初始劑量並逐漸增量，監測體位性生命體徵。

跌倒：魯拉西酮可能引起嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩定，這些可能導致跌倒，進而導致骨折或其他損傷。當患者患有疾病、某種條件或接受藥物治療時可能加劇這些作用，在開始抗精神病藥物治療以及患者回歸到長期抗精神病藥物治療時應完成跌倒風險評估。

癲癇發作：本品應慎用於有癲癇發作病史或癲癇發作閾值降低（例如阿爾茨海默病）的患者。癲癇發作閾值降低的情況在年齡≥65歲的患者中更為常見。

潛在的認知和運動損害：本品可能會損害判斷、思維或運動功能。提醒操作危險機器（包括汽車）的患者，直到他們相當確定接受本品治療不會對他們造成不良影響。在魯拉西酮的臨床研究中，嗜睡包括睡眠過度、嗜睡症、鎮靜和嗜睡。

體溫調節：抗精神病藥物被認為具有破壞身體降低核心體溫的能力。為將發生下列可能導致核心體溫升高狀況的患者開具魯拉西酮處方時建議給予適當的護理。這些狀況包括：劇烈運動、暴露在高溫下、同時服用抗膽鹼能藥物或出現脫水。

吞咽困難：服用抗精神病藥物會引起食管運動功能障礙和誤吸。吸入性肺炎是老年患者發病和死亡的常見原因，尤其在晚期的阿爾茨海默病患者中更是如此。有吸入性肺炎風險的患者中，應慎用魯拉西酮和其他抗精神病藥物。

患有帕金森病或路易體痴呆患者中的神經系統不良反應：已經報導，患有帕金森病或路易體痴呆的患者對抗精神病藥物的敏感性增加。敏感性增加的表現為：意識模糊、遲鈍、伴隨頻繁跌倒的體位不穩、錐體外系症狀，臨床特徵與神經阻滯劑惡性綜合徵一致。

自殺：精神疾病患者均具有潛在的自殺企圖，因此，應在藥物治療期間對高危患者進行密切觀察。使用本品時，處方應從最小劑量開始，並配合良好的患者管理，以降低用藥過量的風險。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠最後三個月暴露於抗精神病藥物的新生兒分娩後有錐體外系和/或戒斷綜合徵的風險。沒有在妊娠女性中開展魯拉西酮研究。有限的可用數據尚不足以提示先天畸形或流產的藥物相關風險。在特定人群中重大先天畸形和流產的預估背景風險尚不可知。所有妊娠女性均有先天畸形、缺失或其他不良後果的背景風險。

胎兒/新生兒不良反應：妊娠最後三個月暴露於抗精神病藥物的新生兒中有錐體外系和/或戒斷綜合徵的報告，包括激動、肌張力增高、肌張力減低、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和餵養障礙。這些症狀的嚴重程度不同。部分新生兒在數小時或數天內沒有專門治療即可恢復；其他則需要延長住院時間。應對新生兒的錐體外系和/或戒斷綜合徵進行監測並對症狀妥善處理。

未開展評價魯拉西酮在人乳汁中分泌、對母乳餵養嬰兒的作用，或在母乳中的作用的哺乳期研究。魯拉西酮可經大鼠乳汁分泌。母乳餵養的發育以及健康收益應與母親對魯拉西酮的臨床需要，以及母乳餵養嬰兒由魯拉西酮或潛在的母體條件造成的任何潛在不良影響一併考慮。

兒童用藥

本品在中國18歲以下兒童及青少年患者中用藥的安全有效性尚未確立。

老年用藥

本品的臨床研究並未包含足夠數量的年齡≥65歲的患者。在老年精神病患者（65-85歲）中，魯拉西酮的濃度（20 mg/日）與年輕患者相似。尚不能確定是否需要調整劑量。

與安慰劑相比，接受抗精神病藥治療的痴呆相關精神病老年患者發生死亡的風險增加。未批准魯拉西酮用於痴呆相關精神病患者的治療。

藥物相互作用

1. 與魯拉西酮有重要臨床相互作用的藥物

2. 與魯拉西酮沒有重要臨床相互作用的藥物

根據藥代動力學研究，魯拉西酮與鋰鹽、丙戊酸鹽、P-gp或CYP3A4底物合用時，無需調整劑量。

藥物相互作用

2. 與魯拉西酮沒有重要臨床相互作用的藥物

根據藥代動力學研究，魯拉西酮與鋰鹽、丙戊酸鹽、P-gp或CYP3A4底物合用時，無需調整劑量。

藥物過量

1. 人類使用經驗

在上市前臨床研究中，有1例患者意外或故意服用了過量（約560 mg）的本品。該患者痊癒後未出現後遺症。患者額外接受了本品2個月的治療。

2. 過量管理

目前尚沒有本品的專用解毒藥。管理過量應提供支持性措施，包括密切的醫學觀察和監測，同時也應考慮多種藥物過量的可能。

應立即開始對患者進行心血管方面的監測，包括針對可能出現的心律失常進行持續的心電圖監測。如果給予抗心律失常治療，對於魯拉西酮急性過量的患者，丙吡胺、普魯卡因胺和奎尼丁理論上具有增加QT延長作用的風險。同樣，溴苄銨的α阻斷作用可能也會與魯拉西酮的作用相疊加，可能導致不確定的低血壓。

應採取適當的措施治療低血壓和循環性虛脫。不應使用腎上腺素和多巴胺，或其他具有β激動活性的擬交感神經藥，原因是β激動可能會在魯拉西酮誘導的α阻斷的情況下加重低血壓。在發生重度錐體外系症狀的情況下，應當給予抗膽鹼能藥物。

應考慮洗胃（插管法後，如果患者失去知覺）並給予活性炭以及瀉藥。

過量後可能發生的遲鈍、癲癇發作或頭頸部肌張力障礙性反應，會帶來由嘔吐導致誤吸的風險。

3. 濫用

尚未在人體中系統地研究魯拉西酮的濫用或生理依賴性或其誘導耐藥能力的可能性。雖然魯拉西酮的臨床研究並未發現任何覓藥行為的傾向，但是這些觀察結果並不系統，同時也不可能預測一種中樞神經藥物上市後，可能為人所誤用、用作他途和/或濫用的程度。因此，應對有藥物濫用史的患者仔細評估，同時也應當密切觀察這些患者是否存在誤用或濫用魯拉西酮的現象（例如耐藥的發生、覓藥行為、增加劑量）。

臨床試驗

國外臨床試驗情況：

在國外，針對符合DSM-IV精神分裂症診斷標準的成人（平均年齡38.4歲，範圍18至72歲）患者，開展了5個短期（6周）、安慰劑對照的研究，證明了魯拉西酮40~160 mg/日在治療精神分裂症中的有效性。2項研究採用了一個陽性藥物對照組（奧氮平或喹硫平緩釋）來評價研究的敏感度。

這些研究中使用陽性和陰性症狀評價量表（PANSS）、衍生簡明精神病評定量表（BPRSd）和臨床總體印象量表-嚴重程度（CGI-S）評價精神病的體徵和症狀等。通過對與安慰劑組及陽性對照組從基線到6周結束時各評價量表總分的變化量進行比較來評價魯拉西酮的有效性。研究結果總結如下：

1. 研究1：在一項為期6周的包含兩種固定劑量魯拉西酮（40或120 mg/日）與安慰劑對照試驗（N=145）中，兩種劑量在終點時的BPRSd總分和CGI-S均優於安慰劑。

2. 研究2：在一項為期6周的包含一種固定劑量魯拉西酮（80 mg/日）與安慰劑對照試驗（N=180）中，本品在終點時的BPRSd總分和CGI-S均優於安慰劑。

3. 研究3：在一項為期6周的包含兩種固定劑量魯拉西酮（40或120mg/日）與安慰劑和陽性藥（奧氮平）的對照試驗（N=473）中，兩種劑量和陽性藥在終點時的PANSS總分和CGI-S均優於安慰劑。

4. 研究4：在一項為期6周的包含三種固定劑量魯拉西酮（40、80或120 mg/日）與安慰劑對照試驗（N=489）中，僅80mg/日劑量在終點時的PANSS總分和CGI-S優於安慰劑。

5. 研究5：在一項為期6周的包含兩種固定劑量魯拉西酮（80或160 mg/日）與安慰劑和陽性藥（喹硫平緩釋）的對照試驗（N=482）中，兩種劑量和陽性藥在終點時的PANSS總分和CGI-S均優於安慰劑。

註：衍生簡明精神病評定量表（BPRSd），衍生於PANSS，是主要針對精神分裂症陽性症狀的多項目評價量表。

臨床試驗

*給藥組顯著優於安慰劑組。

基於年齡（僅有少數患者的年齡在65歲以上）、性別和種族的患者亞組的研究並未發現有任何提示存在有效性方面差異的證據。

ECG變化：

在一項包含43例患有精神分裂症或情感分裂性精神障礙患者的隨機、雙盲、多劑量、平行研究中，評價了魯拉西酮對QTc間期的影響，這些患者接受並完成了魯拉西酮的治療，給藥劑量為120mg/日、600 mg/日。給藥後2-4小時，基線校正後QT間期（QTcl）延長的最大均值（單側，95%CI）分別為120 mg劑量組7.5 (11.7) ms和600 mg劑量組4.6 (9.5) ms。在本研究中，未出現明顯的劑量（暴露）-反應關係。

在精神分裂症的短期、安慰劑對照研究中，接受魯拉西酮或安慰劑治療的患者沒有基線後QT延長>500毫秒的報告。

中國臨床試驗情況：

在中國，針對符合DSM-IV-TR精神分裂症診斷標準的成人（平均年齡34.7歲，範圍18至64歲）患者，開展了魯拉西酮與利培酮對照，魯拉西酮的用量為40 mg/日或80 mg/日，利培酮的用量為2~6 mg/日，治療期為6周的隨機、雙盲、雙模擬、平行對照、多中心的臨床試驗。

主要療效評價指標是與基線相比服藥6周后PANSS總評分的變化，魯拉西酮組（N=194）與利培酮組（N=190）的PANSS總評分相對於基線都有明顯的改善，且治療6周后兩組之間的改善程度沒有統計學差異，驗證了魯拉西酮非劣效於利培酮。

次要療效指標分析，包括CGI-S、應答率、PANSS陽性症狀分量表、PANSS陰性症狀分量表、PANSS一般精神病理學症狀分量表、卡爾加里精神分裂抑鬱量表（CDSS）和臨床總體印象量表-疾病改善（CGI-I）與主要療效指標的結果一致。

藥理毒理

藥理作用

魯拉西酮的作用機制尚未完全明確。但是，魯拉西酮對精神分裂症的有效性是通過對中樞多巴胺（D₂）和5-羥色胺（5-HT_2A）受體的聯合拮抗作用而介導的。

魯拉西酮是對多巴胺D₂受體（Ki=1 nM）和5-羥色胺（5-HT）受體5-HT_2A（Ki=0.5 nM）及5-HT₇（Ki=0.5 nM）具有高親和力的拮抗劑。與人α_2c腎上腺素受體（Ki=11 nM）具有中度親和力，是5-羥色胺5-HT_1A（Ki=6.4 nM）受體的部分激動劑，也是α_2A腎上腺素受體（Ki=41 nM）的拮抗劑。魯拉西酮對組胺H₁和毒蕈鹼M₁受體表現出較小的親和力，或者無親和力（IC₅₀>1,000nM）。

毒理研究

遺傳毒性：

在體外和體內試驗中，魯拉西酮未引起染色體突變或畸變。魯拉西酮劑量高達2000 mg/kg的Ames試驗、中國倉鼠肺（CHL）細胞染色體畸變試驗和小鼠體內骨髓微核試驗結果均為陰性（以體表面積計，相當於人體最大推薦劑量（MRHD）160 mg/天的61倍）。

生殖毒性：

在交配前、交配期間和妊娠的7天，大鼠連續15天經口給予魯拉西酮1.5、15和150 mg/kg/天，發情周期紊亂。以體表面積計，0.1 mg/kg的無影響劑量約為MRHD的0.006倍。僅在最高劑量下可見生育力下降，停藥14天后可恢復。使生育力下降的無影響劑量為15 mg/kg（以體表面積計與MRHD相當）。

雄性大鼠在交配前和交配期間連續64天經口給予魯拉西酮高達150 mg/kg/天（以體表面積計約為MRHD的9倍），未見生育力受到影響。

妊娠大鼠在器官形成期至離乳給予魯拉西酮劑量達10 mg/kg/天（以體表面積計約為MRHD的一半），未見對發育的不良影響。

妊娠大鼠和家兔在器官形成期分別給予魯拉西酮25和50 mg/kg/天（以體表面積計分別為MRHD的1.5倍和6倍），未見致畸作用。

致癌性：

雌性小鼠經口給予魯拉西酮30、100、300或650 mg/kg/天，惡性乳腺瘤和垂體腺瘤的發生率增加。最低劑量產生的暴露量（AUC）約相當於MRHD下的暴露量。雄性小鼠經口給予最高劑量（AUC為MRHD下的14倍）的魯拉西酮，未見腫瘤發生率增加。

雌性大鼠經口給予魯拉西酮12和36 mg/kg/天時，乳腺瘤發生率增加：最低劑量3 mg/kg/天（AUC為MRHD下的0.4倍）未見影響。雄性大鼠經口給予最高劑量（AUC為MRHD下的6倍）的魯拉西酮，未見腫瘤發生率增加。

長期接受抗精神病藥物的嚙齒類動物可觀察到由催乳素介導的乳腺和垂體增生和/或腫瘤性改變。嚙齒類動物中的這種由催乳素介導的垂體或乳腺腫瘤發生率的增加與人類之間的相關性尚不明確。

藥代動力學

魯拉西酮的活性主要來自於原型藥物。在20 mg至160mg的每日總劑量範圍內，魯拉西酮的藥代動力學與劑量呈正比。魯拉西酮在7天內達到穩態濃度。

單次給予40 mg魯拉西酮後，平均消除半衰期（%CV）為18（7）小時。

吸收和分布：魯拉西酮被吸收後大約在1-3小時後血漿濃度達到峰值。預計給藥量的9-19%被吸收。給予40 mg後，平均表觀分布容積（%CV）為6173（17.2） L。魯拉西酮與血清蛋白高度（~99%）結合。

在食物影響研究中，當本品與食物同時服用時，平均C_max和AUC分別是空腹狀態的3倍和2倍。當進食量從350千卡增加到1000千卡時不會影響本品的暴露，並且本品的暴露與食物脂含量無相關性。

在本品的安全性和有效性臨床研究中，指導患者在進餐時服用每日劑量的藥物。

代謝和排泄：魯拉西酮主要通過CYP3A4進行代謝。主要的生物轉化途徑包括氧化N-脫烷基化作用、降茨烷環的羥基化作用和S-氧化作用。魯拉西酮代謝為兩個活性代謝產物（ID-14283和ID-14326）以及兩個主要的非活性代謝產物（ID-20219和ID-20220）。體外研究結果表明，魯拉西酮不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP2E1酶的底物。由於魯拉西酮不是CYP1A2的底物，預計吸菸不會影響魯拉西酮的藥代動力學。

在單次給予[C]標記的魯拉西酮後，尿液和糞便中放射能的總排泄量為約89%，其中約80%來自糞便，9%來自尿液。

在給予魯拉西酮40 mg後，平均表觀清除率（%CV）為3902（18.0）mL/min。

貯藏

不超過30°C密封保存。

包裝

鋁/鋁泡罩包裝。

7片/盒。

有效期

60個月。

執行標準

進口藥品註冊標準JX20170002

批准文號

分包裝批准文號：國藥準字J20190006

原註冊證號：H20190021