《高尿酸血症促進動脈粥樣硬化機制探討》是依託北京大學，由劉梅林擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：高尿酸血症促進動脈粥樣硬化機制探討
- 項目負責人：劉梅林
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的共同病理基礎。近年來多項流行病學和臨床研究顯示高尿酸血症是心血管疾病發病和不良預後的獨立預測因素，血管病理研究發現人群AS斑塊中存在高濃度的尿酸，提示尿酸可能為促進AS發生髮展的重要因素，降尿酸治療有可能成為心血管疾病治療的新靶點。雖然尿酸與氧化應激、炎症反應關係密切，但對其如何發揮心血管系統的影響缺乏系統研究。本研究擬通過建立高尿酸血症大鼠動脈粥樣硬化模型和體外培養人臍靜脈內皮細胞、大鼠微血管內皮細胞及主動脈血管平滑肌細胞，探討（1）尿酸對大鼠動脈粥樣硬化形成的致病條件；（2）尿酸對離體血管舒張性的影響及機制；（3）尿酸在內皮細胞損傷、氧化應激和炎症反應等方面的作用和機制；（4）尿酸對平滑肌細胞表型轉化的作用機制，從而明確尿酸在AS斑塊形成中的作用，為伴有高尿酸血症的動脈粥樣硬化患者如何進行臨床干預提供理論依據。
結題摘要
本項目組完成了計畫任務書的預定研究內容。通過成功構建大鼠高尿酸血症模型，探討了尿酸與動脈粥樣硬化早期病變的關係、尿酸對炎症反應和氧化應激的影響。通過人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）實驗探討尿酸對內皮細胞的損傷作用，以及氧化應激、炎症反應在尿酸所致血管內皮損傷中的相關作用機制。 Wistar大鼠隨機分為正常對照組、高尿酸血症組、高脂血症組、高脂血症合併高尿酸血症組，分別給予尿酸酶抑制劑氧嗪酸2g/kg.d灌胃或高脂飲食12周，檢測血尿酸、血脂、肝功能、腎功能，HE染色法觀察血管結構變化，Western Blotting法檢測eNOS和iNOS蛋白表達，qRT-PCR法檢測相關炎性因子的表達，比色法檢測血清氧化應激指標等。結果顯示：高尿酸組、高脂血症組、高尿酸合併高脂血症組血管平滑肌細胞排列較正常組紊亂，高脂血症組、高尿酸合併高脂血症組可見脂肪變，且高尿酸合併高脂血症組內皮層連續性喪失；各組大鼠血管病理檢查未發現動脈粥樣硬化斑塊。與對照組比較，高尿酸血症組、高脂血症組、高尿酸合併高脂血症組eNOS表達增加、iNOS表達降低，高尿酸合併高脂血症組eNOS表達增加更明顯。與對照組相比，高尿酸合併高脂血症組MCP-1、VCAM-1的表達升高（p<0.05），而高尿酸血症組、高脂血症組無統計學差異。高脂血症組、高尿酸合併高脂血症組MDA、NADPH氧化酶較對照組升高（p＜0.05），高尿酸血症組無統計學差異（p>0.05）。通過培養原代HUVEC，給予尿酸刺激或尿酸聯合陰離子轉運體抑制劑共孵育，CCK8檢測顯示隨尿酸濃度增加及作用時間延長，細胞生存活力下降；與對照組相比，尿酸刺激導致血管內皮細胞MCP-1、IL-8、VCAM-1、ICAM-1表達增加（p＜0.05），此作用可被陰離子轉運體抑制劑（丙磺舒）抑制。 結論：高尿酸、高血脂導致大鼠血管損傷，高脂血症與高尿酸血症並存時對血管的損害作用增強。與正常對照組比較，各模型組eNOS表達增高和iNOS表達下降。高尿酸合併高血脂症組炎症因子表達明顯增加、氧化應激反應明顯增強。高尿酸血症促進高脂血症時的炎症反應，對氧化應激反應無明顯影響。高濃度尿酸促進HUVEC趨化因子和黏附分子的表達並被陰離子轉運體抑制劑抑制，提示尿酸可能通過陰離子轉運體進入細胞產生炎症效應。
