《HMGB2經RAGE介導促進糖尿病動脈粥樣硬化機制的研究》是依託上海交通大學，由沈衛峰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HMGB2經RAGE介導促進糖尿病動脈粥樣硬化機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：沈衛峰
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
炎症因子/終末糖化產物（AGEs）-AGEs受體（RAGE）途徑是糖尿病動脈粥樣硬化發病的重要機制。為挖掘與RAGE結合的新炎症因子並闡明致病機制，我們製作了心肌缺血再灌注大鼠模型，行再灌組織體外培養。培養液中，以sRAGE-RAGE抗體-proteins G beads 免疫沉澱和質譜技術發現了HMGB2等新因子，較對照顯著升高。HMGB2能與RAGE結合，促炎症和氧化應激，上調黏附分子表達，誘導吞脂，糖尿病冠心病患者血清中和糖尿病動脈粥樣硬化模型血管壁內HMGB2水平明顯升高。後續研究①在apoEKO/DM和apoEKO/DM RAGE-/-及相應非糖尿病小鼠，給予HMGB1/HMGB2或對照，以明確HMGB2是否經RAGE介導發病；②研究內皮/巨噬細胞在高/低糖時HMGB2 致病信號通路；③比較HMGB1和HMGB2的致病差異。闡明HMGB2經RAGE介導促進糖尿病動脈粥樣硬化機制。
結題摘要
糖尿病時冠狀動脈粥樣硬化發生髮展比非糖尿病時更迅猛，預後更差。在糖尿病動脈粥樣硬化發生病理生理中，終末糖化產物受體（RAGE）起著至關重要的作用，我們運用蛋白組學技術在動脈粥樣硬化組織中尋找RAGE的關鍵配體，在含不穩定斑塊的動脈粥樣硬化組織和對照組織中，發現並驗證了前者HMGB2等RAGE配體水平顯著高於後者。之後，運用患者生物樣本、分子生物學、細胞生物學、體外體內功能實驗、apoE-/-動脈粥樣硬化模型探討HMGB2對動脈粥樣硬化和糖尿病動脈粥樣硬化發生髮展的作用。發現：嚴重動脈粥樣硬化冠狀動脈剝脫內幕組織和外周血單個核細胞中HMGB2表達比健康對照顯著升高。在內皮細胞HUVECs和巨噬細胞THP-1中，HMGB2能夠劑量依賴性促進粘附分子和炎症因子表達；增強單核巨噬細胞-內皮細胞粘附；促進巨噬細胞吞脂。HMGB2促進體內（腹腔單核巨噬細胞趨化）和體外（Boyden chamber transwell實驗）單核巨噬細胞趨化遷移；但在RAGE敲除小鼠中HMGB2誘導的體內和體外趨化遷移作用明顯被抑制。在apoE-/-和糖尿病apoE-/-腹腔中注射HMGB2（隔日10g）並高脂餵養。6個月後發現HMGB2顯著促進動脈粥樣硬化發生，糖尿病小鼠中效應又比非糖尿病小鼠明顯。這些結果顯示HMGB2作為RAGE的重要新配體，對動脈粥樣硬化，尤其是糖尿病動脈粥樣硬化的發生髮展起著重要的促進作用。同時，這些均為原創性工作。本研究工作已經完成，投寄SCI文章1篇，發表相關SCI論文2篇，接受1篇。本研究項目的實施增強了上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心血管疾病研究的綜合實力。相關研究內容參與獲得國家科技進步獎二等獎（排名第2）。
