阿德福韋酯

阿德福韋酯，是一種有機化合物，化學式為C₂₀H₃₂N₅O₈P，是一種核苷類抗病毒藥。

基本介紹

• 中文名：阿德福韋酯
• 外文名：Adefovir Dipivoxil
• 化學式：C20H32N5O8P
• 分子量：501.470
• CAS登錄號：142340-99-6
• EINECS登錄號：200-001-8
• 熔點：98 至 102 ℃
• 沸點：641.0 ℃
• 密度：1.35 g/cm
• 閃點：341.5 ℃
• 安全性描述：S36/37
• 危險性符號：Xi
• 危險性描述：R20/21/22
• 主要適用症：成年慢性B型肝炎
• 主要用藥禁忌：已經證實對該品任何組分過敏的患者
• 運動員慎用：是

歷史發展

1991年，阿德福韋酯被美國Gilead公司發明。

1998年，專利EP 481214（1992）授權。同族專利有JP 92230694，US 5663159（1997），US 5792756（1998）。

1999年，Gilead公司申請了阿德福韋酯的晶型及晶型製備工藝專利（WO 9904774），該專利保護了Ⅰ型（無水結晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶劑化型）、Ⅳ型（富馬酸鹽或其他有機、無機鹽複合物）四種晶型及製備方法。其專利在中國已陸續獲得授權。

2002年11月，中國藥物研究院提出了一種阿德福韋酯新結晶形態（申請號是CN02148744），這種新結晶形態的阿德福韋酯具有大規模合成或者配製成治療用製劑所需的性能，對濕、熱、光穩定，便於生產、儲存，後上市藥品，藥品名為“代丁”。

2008年，《抗B肝病毒藥物阿德福韋酯技術改造》列入了科技部重大新藥創製科技重大專項，獲得450萬元資助。

2016年2月，國務院辦公廳發部《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》，標誌著國內仿製藥一致性評價全面啟動。2018年，阿德福韋酯在中國公立醫院實現營收11.02億元，同比下降25.75%。

化合物簡介

基本信息

化學式：C₂₀H₃₂N₅O₈P

分子量：501.470

CAS號：142340-99-6

EINECS號：200-001-8

理化性質

密度：1.35g/cm

熔點：98-102ºC

沸點：641℃

閃點：341.5℃

折射率：1.569

藥典信息

基本信息

本品為[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊醯氧基甲基)酯，按無水與無溶劑物計算，含C₂₀H₃₂N₅O₈P應為97.5%~102.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末。

本品在乙醇中易溶，在水中幾乎不溶。

鑑別

1、取本品，加0.1mol/L鹽酸溶液製成每1mL中約含20µg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在259nm的波長處有最大吸收。

2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

3、取本品約50mg，置瑪瑙研缽中，加丙酮3~5滴使溶解。待溶劑揮乾出現油狀物後，研磨至白色固體析出。再置紅外燈下繼續乾燥約15分鐘，其紅外光吸收圖譜應與同法處理的對照品的圖譜一致（通則0402）。

4、取本品約0.1g與無水碳酸鈉1g，置瓷坩堝中，混勻，加熱熔融後，放冷，加水20mL使溶解，濾過，濾液加硝酸使成中性後，顯磷酸鹽的鑑別反應（通則0301）。

檢查

溶液的澄清度與顏色

取本品0.10g，加甲醇10mL溶解後，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃。

有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定，臨用新制。

溶劑：0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈（82:18）。

供試品溶液：取本品，精密稱定，加溶劑溶解並定量稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液（1）：取阿德福韋單酯對照品，精密稱定，加溶劑溶解並定量稀釋製成每1mL中含5µg的溶液。

對照品溶液（2）：取阿德福韋對照品，精密稱定，加溶劑溶解並定量稀釋製成每1mL中含5µg的溶液。

系統適用性溶液：取阿德福韋、阿德福韋單酯與阿德福韋酯對照品，加溶劑溶解並稀釋製成每1mL中分別約含阿德福韋、阿德福韋單酯與阿德福韋酯0.5µg、0.5µg、0.2mg的溶液，必要時在冰浴中超聲使溶解。

色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液為流動相A，以乙腈為流動相B，按下表進行梯度洗脫，檢測波長為260nm，進樣體積10µL。

時間（分鐘）	流動相A（%）	流動相B（%）
0	82	18
1	82	18
9	42	58
11	35	65
18	21	79
20	21	79
20.5	82	18

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，阿德福韋峰與阿德福韋單酯峰間的分離度應符合要求，阿德福韋單酯峰與阿德福韋酯峰間的分離度應大於9。

測定法：精密量取供試品溶液、對照溶液、對照品溶液（1）與對照品溶液（2）分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有與阿德福韋、阿德福韋單酯保留時間相同的色譜峰，按外標法以峰面積計算，含阿德福韋單酯不得過1.0%，含阿德福韋不得過0.5%，其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），雜質總量不得過2.0%。

殘留溶劑

丙酮、二氯甲烷、乙腈、甲苯

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液：取本品約80mg，精密稱定，置頂空瓶中，精密加N,N-二甲基甲醯胺1mL使溶解，密封。

對照品溶液：取丙酮100mg，精密稱定，置盛有N,N-二甲基甲醯胺適量的10mL量瓶中，用N,N-二甲基甲醯胺稀釋至刻度，搖勻，另取二氯甲烷120mg、乙腈82mg與甲苯178mg，精密稱定，分別置盛有N,N-二甲基甲醯胺適量的100mL量瓶中，用N,N-二甲基甲醯胺稀釋至刻度，搖勻，各精密量取1mL，置25mL量瓶中，用N,N-二甲基甲醯胺稀釋至刻度，搖勻，精密量取1mL，置頂空瓶中，密封。

色譜條件：用6%氰丙基苯基-94%二甲基矽氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱，起始柱溫為40°C，保持5分鐘，以每分鐘10°C的速率升溫至150°C，再以每分鐘40°C的速率升溫至220°C，進樣口溫度為200°C，檢測器溫度為250°C，頂空瓶平衡溫度為90°C，平衡時間為30分鐘。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液，分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峰面積計算，均應符合規定。

N,N-二甲基甲醯胺

照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。

供試品溶液：取本品0.8g，精密稱定，置10mL量瓶中，加入無水乙醇溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：取N,N-二甲基甲醯胺0.35g，精密稱定，置100mL量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取1mL，置50mL量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用鍵合交聯聚乙二醇為固定液的毛細管柱（HP-innowax或效能相當），起始柱溫為60°C，保持3分鐘，以每分鐘40°C的速率升溫至240°C，保持4分鐘，進樣口溫度為250°C，檢測器溫度為280°C，進樣體積1µL。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峰面積計算，應符合規定。

水分

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過1.0%。

重金屬

取本品1g，加乙醇10mL溶解後，依法檢查（通則0821第一法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液

取本品，精密稱定，加溶劑適量使溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液。

對照品溶液

取阿德福韋酯對照品適量，精密稱定，加溶劑適量使溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液。

溶劑、系統適用性溶液、色譜條件與系統適用性要求

見有關物質項下 。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

類別

核苷類抗病毒藥。

貯藏

1、阿德福韋酯：遮光，密封，在冷處保存。

2、阿德福韋酯膠囊：密封，在2至20℃的乾燥處保存。

3、阿德福韋酯片：密封，25℃以下乾燥處保存。

4、阿德福韋酯分散片：避光、陰涼乾燥處（不超過20℃），密封保存。

製劑與規格

1、阿德福韋酯片，規格是10mg。

2、阿德福韋酯膠囊，規格是10mg。

3、阿德福韋酯分散片，規格是10mg。

藥品簡介

適應症

該品適用於治療12歲或以上有B型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清胺基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性B型肝炎患者。

用法用量

患者必須在有慢性B型肝炎治療經驗的醫生指導下使用該品。

患者（18-65歲）：該品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。

治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。

患者應當定期監測B型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月一次。

有因為體重等原因適當上調該藥劑量（15至20mg）的報導，並未顯示安全性問題，不過一般不宜超過推薦劑量使用。

不良反應

國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。

國內臨床研究中不良反應為乏力、白細胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）、脫髮（中度）、尿蛋白、肌酐升高及可逆性肝臟轉氨酶升高

禁忌

阿德福韋酯禁止用於已經證實對該品任何組分過敏的患者。

注意事項

病人停止B型肝炎治療會發生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止B肝治療的病人應當嚴密監測肝功能，若必要，應重新進行抗B肝治療。對於腎功能障礙或者潛在腎功能宅風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些患者必須密切監測腎功能並適當調整劑量。使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HⅣ）抗體檢查。使用抗B肝治療藥物，如阿德福韋酯治療，會對慢性B肝病人攜帶未知或未治療的HⅣ產生作用，也許會出現HⅣ耐藥。單用核苷類似物或合用抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有肝臟脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。因為對發育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

未對孕婦和阿德福韋酯對NBV母嬰傳播的影響進行研究，因此，應該對因而進行預防免疫，阻止嬰兒感染B肝病毒；目前尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁、哺乳期婦女使用該品應避免受乳

兒童用藥

阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。該品不宜用於兒童和青少年。

老年用藥

阿德福韋酯在65歲以上緩和中的療效和安全性尚未明確。

藥物相互作用

阿德福韋酯在人體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時（＞4000倍）阿德福韋酯對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2CI9、CYP2D6及CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外試驗結果和阿德福韋的腎臟清除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導與其他藥物之間發生相互作用的可能性很小。

阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其他經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。

10mg阿德福韋酯和100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特徵都不改變。

10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高

藥物過量

每日服用阿德福韋酯500mg兩周和250mg十二周會引起引起胃腸道副反應，如果發生過量服藥，應對毒性反應進行監測並進行必要地治療。

如果發生藥物過量，必須監測患者是否有重度的證據，必要時採取標準的支持療法。

可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104mL/min。尚未進行腹膜透析清楚阿德福韋的研究。

藥理毒理

作用機制：阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸金正，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（K_i）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，K_i值非別為1.13μM和0.97μM。

抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC₅₀）為0.2~2.5μM。

耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96~144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4~14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5~3倍，產生這種變異的2/3敏患者發生反跳。與阿德福韋耐藥向光的變異發生率0~48周為0%（0/629），49~96周為2%（6/293），97~144周為1.8%（3/163），3年的累積發生率為3.9%。

交叉耐藥性在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的充足HBV變異株，在體外對阿德福韋銘感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數為4.3log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與因性肝炎免疫球蛋白買藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥想的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性減低2~3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性減低3倍

獨立研究：慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮積雪請肌酐升高為特診的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性分那英。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3~10倍

遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤實驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能有道染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。

生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯目的毒性的劑量時（相當於人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身型水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量昂等人暴露量12倍時未見不良影響。

致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當於人治療劑量是暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用

藥代動力學

文獻報導：健康志願者與慢性B肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。單機口服阿德福韋酯的生物利用度譽為59%，服用0.58-4.00H（中值=1.75h）時，阿德福韋最大血藥濃度（c_max）為18.4±6.26ng/mL。AUC_0-oo為220±70.0ng·h/mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度範圍為0.1-25μg/mL時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分布體積分別為392±75和352±9mL/kg。口服給藥後，阿德福韋酯迅速第紅鑽花為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg達穩態，24h從尿中回收阿德福韋45%。

輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率＜50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔。

計算的肌酐清除率（mL/min）				需進行血液透析
≥50	20-49	10-19	<10
正常劑量即10mg/24h	10mg/48h	10mg/72h	10mg/7天	10mg/7天

中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。

食物不影響阿德福韋的藥代動力學。

藥理機制

阿德福韋在細胞內被磷酸激酶轉化為了具有抗病毒活性的二磷酸鹽，通過對天然底物二脫氧三磷酸腺苷的競爭作用，抑制HBV聚合酶（逆轉錄酶），吸收且摻入到病毒DNA，中止其DNA鏈的延長，由此抑制HBV的複製。其對宿主DNA聚合酶α和γ有輕微的抑制作用。體外對HBV轉染肝細胞的IC₅₀是0.2至2.5μM。對於HBV YMDD變異毒株，本品與拉米夫定無交叉耐藥性。

專利介紹

阿德福韋酯發明專利由於是在1993年後授權且未在中國申請，故研製阿德福韋酯不存在品種的專利侵權問題，也不在行政保護範圍內。

安全信息

安全術語

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴適當的防護服和手套。

風險術語

R20/21/22：Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed.

吸入、與皮膚接觸和吞食是有害的。

風險提示

2014年12月10日，中國國家食品藥品監督管理總局發布通報，提示臨床醫生、患者與相關生產企業需關注阿德福韋酯致低磷血症以及骨軟化的風險。