《長鏈非編碼RNA-TRA調控乳腺癌內分泌耐藥的機制研究》是依託蘇州大學，由姜敏擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：長鏈非編碼RNA-TRA調控乳腺癌內分泌耐藥的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：姜敏
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
內分泌治療是激素受體陽性乳腺癌的重要治療方式，他莫昔芬是其一線治療藥物，然而其有效性常受到藥物耐受的制約。現階段針對他莫昔芬耐藥的分子機制研究主要側重於蛋白、代謝物及微小RNA，迄今對長鏈非編碼RNA（lncRNA）與乳腺癌內分泌耐藥的關係仍知之甚少。我們的預實驗結果揭示了內分泌耐藥細胞中lncRNA表達譜特徵，並鑑定出一個新的內分泌耐藥相關的lncRNA：TRA。但其作用機制還有待進一步探討。為此，我們提出假說：TRA可能通過多水平多通路調節，影響內分泌治療的敏感性。為了驗證這一假說，我們將通過經典的他莫昔芬耐藥細胞模型：LCC2和LCC9，採用共表達分析、基因晶片、ChIRP、腺病毒載體轉染等手段，從分子、細胞、動物及臨床樣本多方面探討和明確TRA在他莫昔芬耐藥發生中的調控機制。本研究將從lncRNA這個新視點為揭示他莫昔芬耐藥的發生機制奠定基礎，為內分泌耐藥乳腺癌的防治提供新的思路。
結題摘要
內分泌治療是雌激素受體陽性乳腺癌的重要治療方式，他莫昔芬是其一線治療藥物，然而其有效性通常受到原發性及獲得性耐藥的制約。現階段針對他莫昔芬耐藥的分子機制的研究主要側重於蛋白、代謝物及microRNA，迄今對長鏈非編碼RNA（lncRNA）與乳腺癌內分泌耐藥的關係仍知之甚少。我們的實驗結果揭示了內分泌耐藥細胞中lncRNA表達譜特徵，並鑑定出一個新的內分泌耐藥相關的lncRNA：TRA (Tamoxifen Resistance Associated), 其編碼基因位於10號染色體上，位於蛋白編碼基因DKK1和MBL2之間，為基因間lncRNA（lincRNA）；保守性較弱，二級結構含有較多穩定的發卡結構。在他莫昔芬的刺激下，他莫昔芬敏感株的lncRNA-TRA具有時間依賴性下調的趨勢。採用Coexpression分析、基因晶片、腺病毒載體轉染等手段，從分子、細胞、組織、動物及臨床樣本多方面探討和明確TRA在他莫昔芬耐藥發生中的調控機制。表達譜晶片分析lncRNA-TRA調節基因的研究中，本研究也揭示了lncRNA-TRA對細胞的信號通路和分子功能的影響是全方面的，且主要影響P53信號通路及周期凋亡通路，結合BIK的相應變化趨勢，本研究認為lncRNA-TRA通過激活P53通路，上調BIK的表達，促進他莫昔芬的凋亡誘導作用，從而達到抑癌作用。在裸鼠模型中lncRNA-TRA參與調控移植瘤對他莫昔芬的藥物敏感性。接受他莫昔芬治療的ER受體陽性乳腺癌新鮮冰凍標本分析lncRNA-TRA的表達水平，生存分析提示lncRNA-TRA低表達患者無進展生存較高表達者明顯縮短。本研究從lncRNA這個新視點為進一步解釋乳腺癌他莫昔芬耐藥的發生機制奠定基礎，為內分泌耐藥乳腺癌的防治提供新的思路。
