銻劑治療急性早幼粒細胞白血病的作用研究

《銻劑治療急性早幼粒細胞白血病的作用研究》是依託浙江大學，由馬麗亞擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：銻劑治療急性早幼粒細胞白血病的作用研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：馬麗亞
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

砷劑是世界公認的治療急性早幼粒細胞白血病（APL）的有效藥物之一。然而，研究發現三氧化二砷（As2O3）在人體內可迅代謝為一甲基和二甲基亞砷酸等毒性較高的代謝產物，並且這些代謝產物被證明無誘導APL細胞分化作用。並且，這些甲基化代謝產物被認為是砷劑治療APL患者過程中引起不良反應的主要原因。針對上述科學問題，我們探索了與“砷”同主族元素的“銻”（Sb）進行了研究，結果發現Sb2O3在動物體內不能夠發生甲基化反應，並且Sb2O3具有誘導NB4細胞分化以及降解PML-RARα融合蛋白功能。進一步，我們發現銻的衍生X化合物具有較強的降解難治性PML突變體的作用。我們的研究擬打破單一研究As2O3治療白血病的臨床局面，為多途徑治療白血病提供嶄新的科學理論依據，提高APL的治療療效，降低其毒副作用。

結題摘要

三氧化二砷（As2O3）可通過靶向性降解急性早幼粒細胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia, APL）的腫瘤特異性致病癌蛋白（PML-RARα融合蛋白），進而誘導早幼粒細胞分化和凋亡從而達到治療目的。然而三氧化二砷主體內活性甲基化代謝產物MMAIII和DMAIII具有較強的細胞毒性，可能引起嚴重的毒副作用。在元素周期表中，銻元素和砷元素位於同一主族，理論上兩者具有相似的化學性質和功能。並且，銻在體內不會發生甲基化代謝。在本課題的研究中，我們發現銻劑和三氧化二砷類似，可以誘導急性早幼粒細胞白血病細胞的分化，並且能夠誘導 PML-RARα融合蛋白發生溶性改變，並進一步降解，使 PML 恢復正常功能，形成核小體。在此基礎上，我們發現氧化苯銻能對PML的砷劑耐藥突變體產生作用，誘導砷劑耐藥的PML突變體發生溶性轉變。由此可以證明銻劑對於治療急性早幼粒細胞白血病的廣泛性。進一步的，我們發現使用鋅指結構被鎘或鄰菲羅啉置換鋅破壞後，銻劑無法再對PML或PML-RARα蛋白產生作用從而改變蛋白的溶解性。這提示鋅指結構在銻劑治療急性早幼粒細胞白血病過程中的重要性。本項目研究成果的重要性在於證明了銻劑在治療急性早幼粒細胞白血病過程中的作用，為臨床上治療急性早幼粒細胞白血病提供了新的思路和方法。