《砷靶向調節蛋白的篩選及功能研究》是依託上海交通大學，由張小偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：砷靶向調節蛋白的篩選及功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張小偉
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
砷劑是個古老的藥物，目前主要用來治療急性早幼粒細胞性白血病。我們以往研究工作發現砷靶向結合到融合蛋白PML-RARA上的RBCC鋅指結構發揮分子靶向治療作用。RBCC結構域蛋白家族具有50多個成員，家族成員結構保守，涉及轉錄調控，凋亡等多個生物學過程，多個成員已被證實為癌蛋白。我們擬篩選砷劑可能靶向調控的RBCC結構域蛋白，結合這些被調控蛋白在生理、病理中發揮的作用，以期利用砷劑的靶向調節效應，達到治療疾病的目的。在我們的初步篩選中，我們已經發現砷劑可以誘導癌蛋白ATDC的下調。我們擬對高表達ATDC蛋白的實體腫瘤進行砷劑單獨或者聯合其它藥物治療，希望能擴大砷劑在腫瘤治療中的作用。
結題摘要
PML核體（PML nuclear bodies, PML NBs）是核內的一種特殊結構，PML是PML核體的形成所必需的一個分子。PML-RARα是伴有t(15;17)(q22;q21)急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）特徵性的融合蛋白，該融合蛋白異常地調節與造血細胞分化有關基因的轉錄，從而導致該類白血病的發生。三氧化二砷（As2O3）是治療APL的一種有效藥物，它能與PML/PML-RARα結合，從而迅速誘導PML/PML-RARα聚集到PML核體中，並進一步被降解，但是PML/PML-RARα轉移到PML核體中的機制尚不清楚，而PML核體又是通過何種細胞生化機制被迅速降解亦不甚明了。在本研究中我們發現，在細胞中，胞漿和核漿中的PML與PML核體中的PML一直處於動態平衡中，三氧化二砷作用後，通過與不同PML RBCC結構域中鄰近的巰基結合形成分子間的交聯，從而將胞漿和核漿中的PML扣留在PML核體中，使得PML核體的體積迅速增大；另一方面，分子間的交聯也使得PML核體對變性劑的抵抗能力增強，從而使得PML發生由上清到不溶的沉澱組分的轉移。研究顯示，三氧化二砷作用後，PML發生SUMO化修飾，並進一步通過蛋白酶體依賴的途徑被降解。同樣，三氧化二砷對PML-RARα也具有類似的作用。該研究結果將有助於闡明三氧化二砷對PML/PML-RARα/PML核體的調節作用和PML核體的生理功能，並為基於靶向PML核體的藥物研發提供一定的依據。
