《急性早幼粒細胞白血病中砷劑耐藥的分子機制研究》是依託北京大學，由主鴻鵠擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：急性早幼粒細胞白血病中砷劑耐藥的分子機制研究
- 項目負責人：主鴻鵠
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
砷劑治療急性早幼粒細胞白血病療效顯著，但仍有部分病人復發且預後極差，闡明砷劑耐藥的機制非常關鍵。我們前期研究發現，砷劑耐藥病人中69%出現PML-RARA基因的PML發生突變，發現4個新的突變位點(Zhu HH, et al.NEJM,2014;370:1864)；另外，我們在PML突變的APL病人中發現砷劑耐藥程度有差異。本課題組提出假說：PML突變直接導致砷劑耐藥，是耐藥的主要機制，不同PML突變類型的耐藥程度不同。擬進行（1）構建PML野生型和不同突變類型的細胞系，加入三氧化二砷，觀察砷細胞內定位、PML-RARA蛋白降解、Sumoylation化、核體構象, 證實PML發生突變直接導致砷劑耐藥，並通過小鼠模型進行驗證，探索克服耐藥的藥物。（2）對不同PML突變類型病例採取個體化干預試驗研究，評價療效。本研究旨在闡明砷劑耐藥的分子機制以及可能的治療方法，具有重要的基礎和臨床意義。
結題摘要
【項目的背景】：砷劑治療急性早幼粒細胞白血病（APL）療效顯著，但仍有部分病人表現為砷劑耐藥，闡明砷劑耐藥的機制非常關鍵。根據我們前期研究提出假說：PML突變導致細胞核心體異常，直接導致砷劑耐藥是耐藥的主要機制，不同PML突變類型的耐藥程度不同；另外其他機制如變異型APL中的異常蛋白也可能參與了砷劑耐藥。【主要研究內容】（1）構建PML野生型和不同突變類型的細胞系，加入三氧化二砷，觀察砷細胞內定位、PML-RARA蛋白降解、Sumoylation化、核體構象, 證實PML發生突變直接導致砷劑耐藥，並通過小鼠模型進行驗證，探索克服耐藥的藥物。（2）對不同PML突變類型病例採取個體化干預試驗研究，評價療效。(3) 探索變異型APL砷劑耐藥的分子機制。【重要結果、關鍵數據】1.我們發現A216V、S214L和A216T突變可以減弱砷劑對PML-RARA的負性調節，從而導PM-RARA蛋白不被降解。相比之下，L217F和S220G突變在這種情況下功能較弱。2.我們證明增加三氧化二砷的濃度或將其與ATRA聯合可以克服PML突變引起的砷劑耐藥。3.體外研究證實PML突變導致維甲酸耐藥，維甲酸作用後細胞核心體（NBs）大小和數量變化規律。4.發現對砷劑和維甲酸均耐藥的新基因CPSF6-RARG的APL病例，並對其生物學功能進行深入研究。【科學意義】我們率先在國際上發現砷劑耐藥和PML-RARA的PML-212-220區域的點突變有關，不同的突變位點對砷劑耐藥的程度不同，A216V、S214L和A216T突變對砷劑完全耐藥，而L217F和S220G突變對砷劑部分耐藥，通過增加砷劑濃度或將其與ATRA聯合可以部分克服PML突變引起的砷劑耐藥，在國際上率先發現對砷劑和維甲酸均耐藥的新基因CPSF6-RARG，並對其生物學功能進行了研究，闡明砷劑耐藥的分子機制以及可能的治療方法，具有重要的基礎和臨床意義。
