腺花素誘導白血病細胞分化的分子機制

《腺花素誘導白血病細胞分化的分子機制》是依託上海交通大學，由吳英理擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：腺花素誘導白血病細胞分化的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：吳英理
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

最近，課題組發現一種天然活性小分子化合物腺花素能夠抑制白血病細胞增殖,並通過活化JNK、ERK等信號通路，上調C/EBPb，誘導對維甲酸敏感和耐藥的急性早幼粒白血病細胞向單核細胞分化。尤其是，腺花素能夠延長對維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病小鼠的生存時間。為進一步探求其分子靶點，我們成功構建了螢光標記的活性腺花素分子探針，並發現該分子與中心體存在共定位。本項目擬在此基礎上，進一步構建生物素標記的腺花素，以兩種標記的腺花素作為探針，結合蛋白質組學，功能基因組學等方法，發掘腺花素作用的分子靶點，從而揭示腺花素誘導白血病細胞分化的分子機制。同時，本項目將進一步研究腺花素延長白血病小鼠生存時間的效應機制及對原代白血病細胞的生物學效應。這些研究有望闡明腺花素誘導白血病細胞分化的分子機制，獲得新的靶點和具有自主知識的白血病細胞誘導分化劑（或先導化合物），對推動白血病發病學和治療學基礎研究具有重要意義。

結題摘要

全反式維甲酸（ATRA）可以誘導急性早幼粒白血病細胞的分化，但是長期套用會導致ATRA耐藥。因此，發展新機制的誘導分化劑，對白血病的誘導分化治療具有重要價值。通過篩選，我們發現，天然活性小分子化合物腺花素能夠抑制白血病細胞增殖, 誘導對維甲酸敏感和耐藥的急性早幼粒白血病細胞分化。尤其是，腺花素能夠延長對維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病小鼠的生存時間。套用生物素標記的腺花素作為探針，結合蛋白質組學，功能基因組學等方法，我們發現Peroxiredoxin I/II是腺花素的靶標蛋白。腺花素通過結合Peroxiredoxin I/II的Cys172或Cys173，抑制Peroxiredoxin I/II的活性，上調細胞內的H2O2水平，繼而活化ERK/ C/EBPb信號通路，最終誘導APL細胞分化。腺花素也可顯著減少小鼠白血病起始細胞的數量。這一發現揭示了一條新的白血病細胞誘導分化途徑，也為白血病的誘導分化治療提供了新的靶點。相關工作在nature chemical biology 雜誌發表後，受到廣泛關注，並被評為2012年中國科技十大進展。這些工作對推動白血病的化學生物學研究也具有重要價值。