《HMGB1參與白血病細胞分化的分子機制研究》是依託中南大學，由俞燕擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HMGB1參與白血病細胞分化的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：俞燕
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
探索細胞分化機制、改善誘導分化治療，仍然是白血病研究熱點。項目組在《Autophagy》上報導自噬是白血病細胞分化調控的新機制，並在《Leukemia》上首次報導高遷移率族蛋白1（HMGB1）促進化療中自噬形成。申請者在此基礎之上進一步提出HMGB1促進白血病細胞分化的科學假說，並擬採用突變體構建、凝膠滯留實驗、染色質免疫共沉澱，免疫共沉澱等先進研究手段，探討白血病細胞分化時HMGB1的定位改變機制及其功能意義，其中內源性和外源性HMGB1如何調控白血病細胞分化是研究重點。內源性HMGB1對細胞分化的影響側重於對PML-RARα融合蛋白降解和核功能影響的研究，外源性HMGB1對細胞分化的影響側重於闡明HMGB1的信號受體、分子結構基礎與細胞分化的關係。開展本項目可望揭示HMGB1在白血病中的作用新機制，為細胞分化的研究開闢新的領域，為尋找白血病治療藥物和手段提供新的思路與實驗線索。
結題摘要
探索細胞分化機制、改善“誘導分化治療”，仍然是白血病研究熱點。為了闡明HMGB1參與白血病細胞分化的分子機制和結構基礎，通過一系列的研究方法，首先探討了活性氧（ROS）通過調控內源性HMGB1介導的自噬反應促進了白血病細胞分化，並初步證實了P62/PML-RaRα蛋白複合物的解離促進RaRα蛋白降解和NB4細胞分化成熟。進一步發現PKM2 介導的Warburg 效應（即有氧糖酵解）是調控膿毒症HMGB1釋放的機制之一，以及HMGB1-DNA複合物通過晚期糖基化終末產物受體（RAGE）介導調控細胞炎症活性及自噬反應，對臨床中膿毒症的治療提供了新的理論依據。在HMGB1與白血病分化的基礎上，研究了HMGB1相關DAMP分子WAVE1介導的自噬反應調控白血病細胞凋亡的機制；同時，探討了新的細胞死亡方式鐵死亡促進急性髓系白血病對化療藥物的敏感性的機制。最後，重點研究了HMGB1二磷酸腺苷核糖多聚化介導自噬反應調控TNFSF10/TRAIL的化療耐藥的機制，為克服TNFSF10所致的化療耐藥提供新的觀點，較為圓滿的完成了課題計畫。
