RAGE調控白血病細胞能量代謝的分子機制

《RAGE調控白血病細胞能量代謝的分子機制》是依託中南大學，由曹勵之擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：RAGE調控白血病細胞能量代謝的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：曹勵之
• 依託單位：中南大學

項目摘要

探索能量代謝異常的分子機制是當前腫瘤研究熱點之一。晚期糖基化終產物受體（RAGE）是高遷移率族蛋白1（HMGB1）的受體，與腫瘤發生密切相關。自噬是一種保守的代謝信號通路，對能量代謝調節至關重要。項目組在《Leukemia》、《Autophagy》等期刊上首次報導HMGB1調節白血病細胞自噬的形成。申請者在此基礎之上進一步提出RAGE促進線粒體自噬、調控線粒體質量，以維持白血病細胞能量代謝和生長需求的科學假說，並擬採用突變體構建、免疫共沉澱、電鏡、共聚焦顯微鏡、實時生物能量代謝測定等研究手段，在分子、細胞和整體動物水平，探討白血病細胞生長和應激時RAGE的亞細胞定位改變機制及其功能意義，其中RAGE如何調控能量產生以及線粒體自噬是研究重點。開展本項目可望揭示RAGE在腫瘤中的作用新機制，為能量代謝的研究開闢新的領域，為白血病的靶向治療提供新的思路與實驗線索，具有重要的轉化醫學意義。

結題摘要

能量代謝異常在腫瘤、炎症等疾病中扮演者重要角色。為了闡明能量代謝在細胞各種病理生理調控中的機制，項目組通過一系列研究方法，首先探討了HMGB1參與細胞能量代謝的機制，發現了Warburg 效應介導HMGB1釋放是膿毒症形成的重要機制；進一步闡明了HMGB1釋放在急性早幼粒細胞性白血病維甲酸綜合徵發生中的作用，發現HMGB1可以通過MEK/ERK信號通路途徑激活過度炎症促進維甲酸綜合徵；HMGB1 作為一種典型的 DAMP，既可單獨也可與其他分子（如 DNA）結合來誘導炎症和免疫應答，發現HMGB1-DNA複合物通過RAGE受體作用誘導自噬限制AIM2 炎症小體活化；最後，發現了鐵死亡誘導劑 Erastin 促進了急性髓系白血病對化療藥物的敏感性。以上研究對膿毒症、維甲酸綜合徵及化療耐藥的臨床治療，提供了新的理論思路，較為圓滿的完成了結題。