腺花素靶向Peroxiredoxin I/II清除白血病幹細胞的機制研究

《腺花素靶向Peroxiredoxin I/II清除白血病幹細胞的機制研究》是依託上海交通大學，由劉傳緒擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：腺花素靶向Peroxiredoxin I/II清除白血病幹細胞的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：劉傳緒
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

白血病幹細胞是白血病克隆中具有自我更新和啟動白血病發生的細胞，白血病幹細胞的持續存在是白血病復發、轉移和耐藥的根本原因。因此，研究白血病幹細胞的自我更新和分化的機制，對白血病的發病機制及治療策略的研究具有重要價值。本項目組近期報導，一種從腺花香茶菜植物中提取的對映-貝殼杉烷二萜類化合物腺花素，通過特異性靶向過氧化還原酶I/II（Prx I/II）誘導白血病細胞分化，顯著減少白血病小鼠體內白血病幹細胞的數量，並且延長白血病小鼠的生存時間。同時，預實驗結果還提示，在白血病幹細胞中敲除Prx I/II能顯著抑制其克隆形成並相應延長白血病小鼠的生存期。本項目組將以這些重要的發現為基礎，深入研究腺花素靶向Prx I/II清除白血病幹細胞而發揮抗白血病效應的機制，尤其是Prx I/II在白血病幹細胞的自我更新及分化中的調節作用。研究結果這對推動白血病發病學和治療學基礎研究具有重要意義。

結題摘要

白血病幹細胞是白血病克隆中具有自我更新和啟動白血病發生的細胞，白血病幹細胞的持續存在是白血病復發、轉移和耐藥的根本原因。因此，研究白血病幹細胞的自我更新和分化的機制，對白血病的發病機制及治療策略的研究具有重要價值。本項目組近期報導，一種從腺花香茶菜植物中提取的對映-貝殼杉烷二萜類化合物腺花素，通過特異性靶向過氧化還原酶I/II（Prx I/II）誘導白血病細胞分化，顯著減少白血病小鼠體內白血病幹細胞的數量，並且延長白血病小鼠的生存時間（Nat Chem Biol. 2012 Apr 8;8(5):486-93）。在此研究基礎上，明確腺花素誘導NB4細胞向單核巨噬細胞分化，腺花素通過抑制Prx I/II蛋白，上調細胞內ROS的水平，通過活化ERK2激酶增強了c-Jun表達繼而上調分化相關轉錄因子C/EBPbeta的表達進而促進分化。我們利用已經合成的螢光素標記的腺花素（POR008）處理白血病細胞，發現螢光素標記的腺花素在細胞內與中心體共定位，為進一步揭示腺花素可能的其他作用靶點，通多二維電泳、質譜發現了近40個可能的靶蛋白，目前還在深入的研究中（結果尚未發表）。同時，通過FACS分選從白血病小鼠獲得LSC，通過慢病毒轉染技術敲除（Knockdown）Prx I/II基因後，移植入小鼠體內，發現敲除Prx I/II能有效延長APL白血病小鼠的生存期，並具有顯著性差異。更有意思的是，SI-PRX I組CD34+, c-kit+, FcγRIII/II+, Gr1int 的細胞比例明顯的減少，同時使得分化成熟的粒細胞比例明顯增加。同樣的現象在SI-PRX II處理組中也可以看出，這表示干擾PRX I/II可以有效的減少APL起始細胞，促進其分化，以上結果提示Prx I/II在白血病幹細胞的自我更新及分化中發揮重要的作用（結果尚未發表）。以Prx I作為靶點，發現了一個新的靶向Prx I的小分子化合物H7，H7能抑制Prx I的酶活進而通過活化ROS-Erk1/2-C/EBPβ信號通路促進白血病細胞分化，在APL白血病小鼠體內能夠促進白血病細胞分化進而發揮抗白血病的效應（Oncotarget. 2016 Jan 26;7(4):3873-83.）。以上研究結果這對推動白血病發病學和治療學基礎研究具有重要意義。