白血病細胞分化與凋亡信息基礎的化學生物學研究

《白血病細胞分化與凋亡信息基礎的化學生物學研究》是依託上海交通大學，由陳國強擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：白血病細胞分化與凋亡信息基礎的化學生物學研究
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：陳國強
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

運用活性小分子化合物作為探針開展基於白血病細胞分化、凋亡的化學生物學研究, 繼而挖掘誘導分化/凋亡治療白血病的藥物靶標已經成為重要熱點。本課題將有機聯合蛋白質組學、siRNA等現代功能基因組學技術和計算機虛擬篩選、高通量篩選和高內涵篩選等技術，充分發揮化學和生物醫學等多學科合作研究的優勢，以系統生物學的原理和方法為指導，以課題組首先建立的HIF-1a蛋白誘導AML細胞分化為模型，篩選穩定HIF-1α蛋白的小分子活性化合物， 並以課題組發現的小分子活性化合物NSC606985和SSMU55作為分子探針，著重研究白血病細胞分化和凋亡信號轉導中重要分子事件的過程和機理，並利用現代化合物設計和合成技術，構建新的活性化合物，取得源頭創新性成果，建立創新研究體系，為發現誘導分化和凋亡的新靶標和新的藥物作用機制，開發新型的白血病靶向治療藥物奠定堅實基礎。

結題摘要

以課題組發現的活性小分子化合物作為工具，以白血病細胞分化和凋亡作為研究對象，經過四年的努力，課題組在Nature Chemical Biology和Blood等國際重要學術期刊上發表了多篇論文，申請了並獲得了1項發明專利，培養了一批具有交叉研究能力的研究人員。具體表現在：1.發現腺花素通過和peroxiredoxin相互作用，誘導白血病細胞分化，延長白血病小鼠的生存時間，揭示了一條新的白血病細胞分化途徑；2.發現pharicin B能夠穩定維甲酸受體並促進ATRA的誘導分化效應，為維甲酸受體穩定的分子機制研究提供了分子工具；3.發現pharicin A通過靶向BubR1誘導腫瘤細胞發生有絲分裂阻滯和細胞凋亡，尤其是對紫杉醇耐藥的細胞同樣有效，為克服紫杉醇耐藥提供了新的分子靶點和先導化合物；4.發現PMA 和ATRA 可通過PKCd-ERK2信號通路下調Onzin，而過表達onzin 可以有效地抑制PMA/ATRA 誘導的AML 細胞分化，拓展了我們對onzin 的表達調控以及生物學功能的了解。5.以小分子化合物NSC606985為探針，發現 (1)在粒細胞分化和AML的發生中具重要調控作用的轉錄因子C/EBPa具有抗AML細胞凋亡作用，凋亡過程中剪下活化的PKCd通過蛋白酶體途徑降解C/EBPa蛋白；(2)發現對於髓系和淋巴系白細胞以及紅細胞的發育成熟有重要的調控作用的PU.1蛋白在白血病細胞的凋亡過程中會被caspase-3剪下，而敲除PU.1後可以顯著抑制化療藥物所誘導的AML細胞凋亡; (3)發現NSC606985誘導細胞凋亡過程中33個蛋白受到調變，並對其中的NDRG1，ANP32B和hnRNP K蛋白與細胞凋亡的關係進行了研究。6. 發現臨床上常用的化療藥如Etoposide等在誘導細胞凋亡的早期，均可誘導蛋白酶體依賴的Ikaros的降解；而過表達Ikaros能夠促進Etoposide誘導的細胞凋亡。這為進一步研究Ikaros的降解調節及Ikaros在細胞凋亡中作用機制研究提供了有力的分子探針。7.發現全反式維甲酸可以通過PU.1直接上調RIG-G的表達,揭示了一條非IFN依賴的RIG-G調節途徑；8.發現PML-RARa能夠在體外和體內誘導細胞發生自噬，從而增強細胞對凋亡刺激的抵抗。AKT/mTOR信號的下調參與了PML-RARa的自噬誘導效應。