《白血病細胞的去分化和分化現象及相關調控機制研究》是依託上海交通大學，由諸江擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：白血病細胞的去分化和分化現象及相關調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：諸江
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
白血病幹細胞在體內不但可進行自我更新樣擴增,也可發生自發分化而失去致瘤力。全反式維甲酸（ATRA）誘導的急性早幼粒細胞白血病（APL）的髓系分化是腫瘤細胞分化誘導療法的一重要模型和成功範例，但白血病細胞如何分化並不清楚。我們新近發現類早幼粒樣APL白血病幹細胞需經過一個部分分化的類中幼粒細胞階段才可到達終末成熟階段和失去致瘤力，而部分分化的APL細胞在體內具有二種發育潛能：(1)去分化重新變為APL幹細胞或(2)繼續分化成熟。初步結果提示：部分分化的APL細胞的去分化能力可能是ATRA誘導分化療法後疾病復發的主要原因之一。在本項目中，我們提出對調控APL細胞去分化或分化方向的內在分子機制進行進一步的研究。這項研究的實施不但為進一步提高APL治癒率（目前5年生存率 約90%）提供新的實驗基礎，也為理解在多種類型腫瘤中存在的去分化這一特殊生物學現象提供一便利的研究模型。
結題摘要
誘導分化療法被認為是一種合理的清除白血病起始細胞（LIC）的策略或方法。然而，在臨床上極具有代表性的、全反式維甲酸（ATRA）靶向致癌融合蛋白PML／RARa誘導急性早幼粒白血病（APL）細胞粒系分化的模型中，LIC並不能被完全清除，相關的細胞學和分子機制尚不清楚。與此相關，約15%的APL病例不能被基於ATRA或ATO的聯合療法所治癒，提示ATRA或ATO（三氧化二砷）有可能不能完全逆轉PML／RARa所致的致癌性改變。在這項研究中，我們發現處於白血病惡性階層結構頂端的所謂aLIC通過一個中級部分分化iLIC才能分化為成熟的、所謂MLC。有趣的是，ATRA雖可去除aLIC，但幾乎不能去除iLIC。並且iLIC可通過去分化重新生成aLIC。另外，我們還發現，雖然APL細胞在體內接受ATRA或ATO治療以後出現明顯的粒系分化，大部分被PML／RARa異常調節的基因並不能恢復。其中，我們發現IRF8是受PML／RARa抑制但對ATRA和ATO反應不良的重要抑癌基因。體內實驗提示IRF8 過表達可抑制APL的白血病乾性，與ATRA合用則可清除APL細胞的白血病重建能力。這些結果豐富了我們對LIC異質性的認識，提示IRF8 誘導是一種可開發的治療APL（特別是ATRA／ATO抵抗的病例）的新策略。
