遺傳代謝病

遺傳代謝病是因維持機體正常代謝所必需的某些由多肽和（或）蛋白組成的酶、受體、載體及膜泵生物合成發生遺傳缺陷，即編碼這類多肽（蛋白）的基因發生突變而導致的疾病。又稱遺傳代謝異常或先天代謝缺陷。

遺傳代謝病就是有代謝功能缺陷的一類遺傳病，多為單基因遺傳病，包括代謝大分子類疾病：包括溶酶體貯積症（三十幾種病）、線粒體病等等，代謝小分子類疾病：胺基酸、有機酸、脂肪酸等。遺傳代謝病一部分病因由基因遺傳導致，還有一部分是後天基因突變造成，發病期不僅僅是新生兒，覆蓋全年齡階段。

病因

遺傳代謝病致病原因定位在13q14.3，其發病機制迄今未名，現認為其基本代謝缺陷是肝臟不能正常合成血漿銅藍蛋白，銅與銅藍蛋白的結合力下降以致自膽汁中排出銅量減少。人銅藍蛋白基因位於3q23—25，其基因突變與本病相關，目前發現6種移碼突變導致編碼蛋白功能障礙銅藍蛋白無法與銅結合。銅是人體所必需的微量元素之一，人體新陳代謝所需的許多重要的酶，如過氧化物歧化酶、細胞色素C氧化酶、酪氨基酶、賴氨酸氧化酶和銅藍蛋白等，都需銅離子的參與合成。但機體內銅含量過多、高濃度的銅會使細胞受損和壞死，導致臟器功能損傷。其細胞毒性可能銅與蛋白質、核酸過多結合，或使各種膜的脂質氧化，或是產生了過多的氧自由基，破壞細胞的線粒體、溶酶體等。

臨床表現

神經系統異常、代謝性酸中毒和酮症、嚴重嘔吐、肝臟腫大或肝功能不全、特殊氣味、容貌怪異、皮膚和毛髮異常、眼部異常、耳聾等，多數遺傳代謝病伴有神經系統異常，在新生兒期發病者可表現為急性腦病，造成痴呆、腦癱、甚至昏迷、死亡等嚴重併發症。

1.尿液

異常氣味、酮體屢次陽性等提示有代謝缺陷病的可能性；尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法（DNPH）測試，判斷有無有機酸尿的可能。

2.低血糖

新生兒低血糖可以是由攝人食物中的某些成分所誘發，也可能是因為內在代謝缺陷而不能保持血糖水平，或者由於兩種因素的共同作用。當新生兒低血糖發生於進食以後、補給葡萄糖的效果不顯；或伴有明顯的重症酮中毒和其他代謝紊亂；或經常發作時，均提示遺傳性代謝缺陷的可能性，應考慮以下情況：

（1）內分泌缺乏 如胰高糖素缺乏、多種垂體激素缺乏（垂體發育不全）、原發性腎上腺皮質或髓質功能減低等，內分泌過多如Beckwith-Wiedemann綜合徵、胰島細胞增多症；

（2）遺傳性碳水化合物代謝缺陷 如I型糖原累積病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；

（3）遺傳性胺基酸代謝缺陷 如楓糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖發生急驟者，臨床呈現高音調哭鬧、發紺、肌張力減低、體溫不升、呼吸不規則、嘔吐、驚厥、昏迷等症狀；起病隱匿者則以反應差、嗜睡、拒食等為主。

3.高氨血症

除新生兒敗血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生兒期的高氨血症常常是遺傳代謝病所造成，且起病大都急驟。患兒出生時正常而在餵食奶類數日後逐漸出現嗜睡、拒食、嘔吐、肌力減退、呻吟呼吸、驚厥和昏迷，甚至死亡。有時可見到交替性肢體強直和不正常動作等。許多代謝缺陷可導致高氨血症，由尿素循環酶缺陷引起者常伴有輕度酸中毒；而由於支鏈胺基酸代謝紊亂引起的則伴中、重度代謝性酸中毒。

檢查

1.遺傳代謝病的種類

種類繁多，涉及到各種生化物質在體內的合成、代謝、轉運和儲存等方面的先天缺陷根據累及的生化物質，可分為以下幾類：

（1）大分子類 ①溶酶體貯積症 主要包括：戈謝病、法布里病（Fabry病）、異染性腦白質營養不良、球形細胞腦白質營養不良、GM1神經節苷脂貯積症、GM2黑蒙性痴呆（Tay-Sachs病）、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原貯積症II型（pompe）、岩藻糖苷貯積症、甘露糖苷貯積症、β-甘露糖苷增多症、天冬氨醯氨基葡糖尿症、MPSⅠ、MPSⅡ、MPSⅢA、MPSⅢB、MPSⅢC、MPSⅢD、MPSⅣA、MPSⅣB、MPSⅥ、MPSⅦ、MPSIX、MLⅡ及Ⅲ、NCL嬰兒型、NCL晚期嬰兒型、Farber病、唾液酸貯積症、Wolman病等等。②線粒體病 主要包括：母系遺傳Leigh綜合徵，線粒體肌病，多系統疾病：心肌病、進行性眼外肌麻痹、Leer遺傳性視神經病、線粒體肌病、肌病、糖尿病和耳聾、共濟失調舞蹈病、細胞外基質慢性遊走性紅斑、進行性眼外肌麻痹、鐵粒幼細胞貧血、MERRF-線粒體肌病、肌陣攣（癲癇）、線粒體腦肌病、MERRF、線粒體肌病、共濟失調並發色素性視網膜炎、家族性雙側紋狀體壞死、共濟失調並發色素性視網膜炎、家族性雙側紋狀體壞死、骨骼肌溶解症、嬰兒猝死綜合徵。

（2）小分子類 ①糖代謝缺陷 半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累積病、蔗糖和異麥芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸酸中毒等。②胺基酸代謝缺陷 苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、楓糖尿症、異戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨血症、高甘氨酸血症等。③脂類代謝缺陷 如腎上腺腦白質營養不良、GML神經節苷脂病、GM2神經節苷脂病、中鏈脂肪酸醯基輔酶A脫氫酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。④金屬代謝病 如肝豆狀核變性（wilton病）和Menkes病等。

2.遺傳代謝病的代謝紊亂

本病的代謝紊亂表現為以下幾個方面：

（1）代謝終末產物缺，正常人體所需的產物合成不足或完全不能合成，臨床上出現相應症狀，如缺乏葡萄糖—6—磷酸酶的糖原累積症，肝糖原分解葡萄糖不足，在飢餓或進食延遲時出現低血糖。

（2）受累代謝途徑的中間和（或）旁路代謝產物蓄積，引起相應的細胞、器官腫大，出現毒性反應和代謝紊亂，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。

（3）代謝途徑受阻，物質的供能和功能障礙導致供能不足，如糖代謝缺陷、先天性高乳酸血症等。

3.遺傳代謝病常見的症狀與體徵

本病的臨床症狀多種多樣，隨年齡不同尚有差異，全身各器官均可受累。大多有神經系統受累的表現以及消化系統的症狀，此外還有代謝紊亂，容貌異常，毛髮皮膚色素改變，尿液的特殊氣味等。

診斷

有賴於各項實驗室檢查。根據臨床特點和病史，由簡到繁，由初篩到精確，選擇相應的實驗檢查。

1.尿液的檢查

（1）尿的色澤與氣味 有些代謝產物從尿液中大量排出，可使尿液呈現特殊的顏色和氣味。如尿藍母使尿呈藍色；而尿黑酸呈藍—棕色；卟啉則呈紅色。

（2）尿液中還原物試驗 尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4—羥基苯丙酮酸等還原物質均可檢出，為進一步選擇檢查提供幫助。

（3）尿液篩查試驗 常用的有三氯化鐵試驗，二硝基苯肼（DNPH）試驗，硝普鹽試驗，甲苯胺藍試驗。

2.血液生化檢測

如血糖、血電解質、肝腎功能、膽紅素、血氨、血氣分析等項檢查。

3.胺基酸分析

可進行血、尿液胺基酸分析，指征是：

（1）家族中已有確診為遺傳性代謝病患者或類似症狀疾病患者；

（2）高度懷疑為胺基酸、有機酸代謝缺陷者（有代謝性酸中毒、酮尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路結石等）；

（3）不明原因的腦病（昏睡、驚厥、智慧型障礙等）；

（4）疾病飲食治療監測。

4.有機酸分析

人體內的有機酸來源於碳水化合物；脂肪酸、胺基酸代謝以及飲食、藥物等，可通過尿液、血漿、腦脊液等進行有機酸分析，以尿液最為常用。其指征大致同胺基酸分析：

（1）不明原因的代謝異常；

（2）疑診為有機酸或胺基酸病；

（3）疑為脂肪酸代謝及能量代謝障礙；

（4）不明原因的肝大、黃疸等；

（5）不明原因的神經肌肉疾病；

（6）多系統進行性損害等。

鑑別診斷

拒食、嘔吐、腹瀉等頗為常見，這些症狀常在進食後不久發生；持續黃疸伴生長遲緩者常見於crigler-Najjar綜合徵、α1-抗胰蛋白酶缺陷、過氧化酶體病、膽汁酸代謝障礙、C型Niemann-Pick病（慢性神經型）、Byler病等；脂肪酸氧化障礙和尿素循環酶缺陷者可呈現Reye綜合症樣症狀；肝腫大伴有低血糖和驚厥發作者常提示（Ⅰ或Ⅲ型）糖原累積病和高胰島素血症等；肝功能衰竭症狀（黃疸、出血症狀、轉氨酶增高、腹水等）出現時應考慮半乳糖血症、Ⅰ型酪氨酸血症、果糖不耐症和呼吸鏈功能障礙等疾病；各種原因所造成的肝細胞功能衰竭時都可在臨床上發生糖尿、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、高酪氨酸血症、高甲硫氨酸血症等情況，必須注意鑑別。

治療

總的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物質蓄積、補充正常需要物質、酶或進行基因醫療。大多數遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進行治療。通過對症治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、學習和工作。