達沙替尼（Dasatinib），別名DASA錫IB，是一種灰白至黃色固體的化學品。化學名稱N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺，分子式為C22H26ClN7O2S ，分子量為488.00600。達沙替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
基本介紹
- 中文名：達沙替尼
- 外文名：Dasatinib
- CAS號：302962-49-8
- 分子式：C22H26ClN7O2S
- 分子量：488.00600
化合物簡介,基本信息,物化性質,藥品介紹,臨床套用,藥效學,動力學,相互作用,不良反應,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：達沙替尼
中文別名：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺; 5-噻唑甲醯胺,N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]; DASA錫IB;
英文名稱：Dasatinib
英文別名：Dasatinib Tablets
CAS號：302962-49-8
分子式：C22H26ClN7O2S
化學結構：
分子量：488.00600
精確質量：487.15600
PSA：134.75000
LogP：3.46240
物化性質
外觀與性狀：灰白-黃色固體
密度：1.408g/cm3
熔點：275-286°C
藥品介紹
【漢語拼音】DaShaTiNiPian
達沙替尼
達沙替尼【化學名稱】N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲醯胺
水物)
【分 子 式】C22H26ClN7O2S.H2O
【分 子 量】506.02
【主要成分】達沙替尼
【性 狀】本品為白色或類白色、雙凸橢圓型薄膜衣片
【適 應 症】本品適用於對包括甲磺酸伊馬替尼在內的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病
【用法用量】口服慢性粒細胞性白血病慢性期：100mg，每天1次，可增加至140mg，每天1次。慢性粒或淋巴細胞性
白血病進展期或Ph染色體陽性(Ph+)的急性淋巴細胞白血病：初始劑量：70mg,可增加至100mg
【服藥與進食】服藥不受進食影響 (整吞)
【規 格】片劑：20mg/片、50mg/片、70mg/片
【包 裝】60片/瓶
【批准文號】2012-5-5上市
【貯 藏】密封，低溫陰涼乾燥保存
臨床套用
達沙替尼（Dasatinib/Sprycel），用於已經治療，包括甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系細胞急變期和髓細胞急變期）的成人患者。同時，FDA也經正常程式批准達沙替尼治療對其他療法耐藥或不能耐受的費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病成人患者。
達沙替尼屬多酪氨酸激酶抑制劑，此次主要是依據來自總計包括911例患者的4項國際性、多中心Ⅱ期試驗的安全性和療效結果及其他支持性數據而獲準用於上述兩適應證的。它在臨床研究中最常報告的副反應有體液瀦留、胃腸道症狀和出血事件等；最常報告的嚴重副反應是發熱、胸膜積液、發熱性中性白)用於粒細胞白血病(CML)
6月29日，FDA批准了百時美施貴寶的Sprycel(dasatinib)用於成年患者，治療兩種新的適應症：對伊馬替尼等一線藥物化療不敏感的各期慢性粒細胞白血病(CML)，以及對其他療法無效或不能耐受的Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(ALL)。
在已批准上市的藥物中，Sprycel是第一種能夠抑制多種構型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化療藥。在納摩爾濃度，該藥能抑制Bcr-Abl, SRC 激酶家族 (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, 和PDGFR-B等多種激酶。通過抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ ALL骨髓中白血病細胞的增殖，但正常紅細胞、白細胞和血小板仍可繼續增殖。
此前，治療CML的金標準是伊馬替尼(imatinib，Gleevec，格列衛，諾華生產)，但部分患者存在抗藥性，並且隨著治療年數的增加和病情的加重，出現抗藥性的幾率也增大，而進展期Ph陽性 ALL患者(包括處於原始細胞期者)對伊馬替尼產生抗藥性的速度更快，原因包括Bcr-Abl激酶的序列編譯、抗藥基因的過度表達或SRC等非Bcr激酶信號傳導通路的激活。
Sprycel的主要不良反應包括：骨髓抑制(血小板減少、中性粒細胞減少和貧血)、出血、體液瀦留和QT間期延長等。
藥效學
藥物治療學分組：蛋白激酶抑制劑，ATC編碼：L01XE06
達沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其他選擇性的致癌激酶，包括c-KIT，ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6～0.8nmol的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構型均可結合。
體外研究中，達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結果表明，達沙替尼可以克服由下列原因導致的伊馬替尼耐藥：BCR-ABL過表達、BCR-ABL激酶區突變、激酶包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內的其他信號通路，以及多藥耐藥基因過表達。此外，達沙替尼可在此納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶
在使用鼠CML模型所單獨進行的體內試驗中，達沙替尼能夠防止慢性期CML向急性期的進展，同時延長了荷瘤小鼠（源於生長在不同部位的患者CML細胞系，包括中樞神經系統）的生存期。
動力學
達沙替尼經口服後可被快速吸收，在0.5-3小時內達到峰值濃度。口服後，在25mg至120mg，每日2次的劑量範圍內，平均暴露的增加大約與劑量的增加呈正比。患者中達沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5～6個小時。
相互作用
體外研究表明，達沙替尼是CYP3A4的底物。達沙替尼與強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、伊曲康唑、紅黴素、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦經全身給予強項的CYP3A4抑制劑。根據體外實驗的結果，在臨床相關的濃度下，達沙替尼與血漿蛋白的結合率大約是96%。尚未進行研究評價達沙替尼與其它蛋白質結合藥物的相互作用。發生置換的可能性及臨床意義尚不詳。 用藥 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：尚無充分的達沙替尼用於妊娠婦女的數據。動物研究已經證實了該藥的生殖毒性。達沙替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不套用於妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。哺乳：目前有關達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關達沙替尼的物理化學數據和現有的藥效學/毒理學數據表明該藥可以分泌進入乳汁，並且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險。本品治療期間，應停止母乳餵養。生殖力：達沙替尼對精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應當採取有效的避孕措施。 【兒童用藥】由於缺少安全性和療效數據，不推薦本品用於兒童和18歲以下的青少年。 【老年用藥】在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特徵與其在年輕人群中的安全性特徵類似，但是在年齡≧65歲的患者更有可能出現體液瀦留和呼吸困難事件，應當進行密切的觀察。
不良反應
達沙替尼治療的不良反應大部分為輕度到中度。大部分伊馬替尼不耐受的慢性期CML患者能夠耐受達沙替尼治療。最常見的不良反應包括體液瀦留（包括胸腔積液）、腹瀉、頭痛、噁心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發熱。與藥物相關發熱性中性粒細胞減少症的發生率為5%。
