慢粒靶向治療

靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物飛彈”。

基本介紹

• 中文名：慢粒靶向治療
• 適應症：治療慢性粒細胞白血病急變期
• 療效：良好
• 藥物：達沙替尼、尼洛替尼

概述

按作用機制分，慢粒的靶向治療為激酶阻斷靶向治療（TKI），常用的藥物為伊馬替尼、達沙替尼和尼洛替尼，他們都是酪氨酸激酶抑制劑，通過占據BCR-ABL融合蛋白的ATP結合位點抑制BCR-ABL蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化，使BCR-ABL陽性細胞的增生受抑制或者凋亡。

一代靶向治療藥物

適應症：用於治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗後的慢性期患者；不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者。

療效：國際大規模臨床研究IRIS試驗結果顯示：伊馬替尼治療CML慢性期患者，8年總生存率為85%，與CML相關的死亡為7%。然而，隨著該藥臨床套用的推廣，越來越多的病例出現對伊馬替尼耐藥。伊馬替尼的耐藥機制有多種，50%以上是因為BCR-ABL融合蛋白的某個或多個胺基酸突變，導致伊馬替尼不能與融合蛋白ATP結合位點結合。伊馬替尼是治療CML的臨床一線用藥，隨著伊馬替尼耐藥的出現，二代靶向治療藥物達沙替尼和尼洛替尼的出現為慢粒患者帶來新的希望。

換用二代藥物時機

伊馬替尼治療失敗時，首先要評估依從性、考慮突變分析、評價藥物相互作用等調整治療方案，此時可考慮換用二代TKI，越早換，獲益越多。

判斷伊馬替尼治療失敗,可參考以下指標:

1. 3月：未達到完全血液學反應（CHR）

2. 6月：未達到細胞遺傳學反應（CyR）

3. 12月：未獲得部分細胞遺傳學反應（PCyR）

4. 18月：未獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR）

治療任何時期：

1. 血液學復發（CHR喪失）

2. 喪失獲得的細胞遺傳學反應（CCyR）

3. 出現BCR-ABL激酶突變

4. 出現Ph染色體以外的其他克隆染色體異常

IRIS研究7年隨訪數據顯示：接受伊馬替尼治療的患者中，18%的患者未獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR），17%獲得CCyR的患者失去曾經獲得的反應，而且有14%維持CCyR的患者無法獲得主要分子學反應（MMR），總計約50%的患者未達到治療目標，該部分患者疾病進展的風險更高。如果患者進展至加速/急變期，則中位生存時間僅為1-2年。研究結果表明，未達到治療目標的患者存在疾病進展風險。

伊馬替尼療效欠佳的比例是隨著治療時間不斷增加的，療效欠佳則是意味著失敗。慢粒治療要求三個月分子學緩解在10%以下，如果在10%以上長期生存期跟在10%以上的病人有明顯的差別。原來格列衛療效欠佳時，會增加格列衛的劑量，比如說原來400毫克就增加到600毫克，一般不主張加量，而是推薦換藥。

使用伊馬替尼治療時，早期分子學反應至關重要。許多研究證實：伊馬替尼治療3個月，BCR-ABL分子學水平>10%的患者預後差，建議及時更換為二代TKI治療。3個月是重要的評估時間，對預測療效非常重要，並可能是換藥的重要節點。

二代藥物的選擇

二代TKI的藥物有兩種達沙替尼（施達賽）和尼洛替尼（達希納），具體選用哪個藥物要考慮療效、安全性、作用機制、依從性、適應症等因素。

療效

一代TKI療效不佳換用達沙替尼，48個月無進展生存率達到63%；換用尼洛替尼，48個月無進展生存率達到57%，從數字來講達沙替尼比尼洛替尼要好。

達沙替尼有一個好處，就是有獨特的分子結構，因此達沙替尼把BCR-ABL降低一半的時候所需要的達沙替尼的劑量只要1.8nM，藥物效果比較強；而尼洛替尼是從伊馬替尼母體結構改進來的，把BCR-ABL降低一半的劑量是20個nM。

另外，達沙替尼有雙重的作用，抑制了BCR-ABL的同時，也抑制了SRC家族激酶，尼洛替尼對SRC家族激酶不敏感，不能抑制SRC家族激酶。

還有就是達沙替尼可以透過血腦屏障，很多化療藥物都不能透過血腦屏障，血腦屏障像牆一樣的，只有個別的藥物能夠透過，如果腦里有點白血病細胞，一段時間由兩個變兩個，兩個變四個，到一定的程度就出現症狀了，所以腦子的白血病很難處理。但是達沙替尼有一個好處就是能夠透過血腦屏障，能夠讓腦子裡面的白血病清除掉，這個是達沙替尼非常重要的作用。尼洛替尼能不能透過血腦屏障還沒有數據，

依從性

尼洛替尼一天兩次，因食物對血藥濃度的影響，故需要飯前2個小時吃藥，飯後1個小時吃藥，隔的時間是12個小時，或者是一天吃三次隔八個小時，均勻的給藥，吃藥和吃飯要分開。但是達沙替尼跟你吃飯不吃飯沒關係，一天一次，服用比較方便簡單。

適應症：比較治療範圍

達沙替尼在慢性期，加速期和急變期都可以使用，尼洛替尼只是用於慢性期和加速期。

不良反應

發現不良反應的處理非常重要，這樣也是提高我們的治療效果，不良反應及時處理可以提高療效同時提高生活質量。尼洛替尼的不良反應的主要是血象、全血細胞減少，另外包括便秘、皮疹，噁心、後背痛、發熱、肌肉痙攣，頭痛、虛弱、搔癢、脫髮、疲勞，膽紅素增高，咳嗽、胃痛，頻率大概是10%以上。對尼洛替尼來說肝功能一定要檢查。

達沙替尼的副作用也有消化道的反應，腹瀉、疲勞、嘔吐，另外達沙替尼還有水腫，但總體來看耐受性良好，不良反應多發生在早期且級別較輕，胸腔積液易於管理。