很多癌症可按照分子標準或基因組異常再分類，如非小細胞肺癌，全球診斷肺癌中80%為非小細胞肺癌（與基因突變關係密切），20%為小細胞肺癌（與吸菸關係密切），且>50%的非小細胞肺癌是在晚期診斷出的（淋巴結受侵或轉移）。診斷中基因組分析的利用愈來愈有利於提供信息，治療的選擇可依據分子或基因組改變，針對不同基因靶點選擇靶向治療藥物，更有利於患者得到顯著療效。
基本介紹
- 中文名：腫瘤個體化治療
- 根據：藥物遺傳學藥物基因組學特點
- 優勢：節省寶貴的治療時間
- 適合人群：有腺癌成份的非小細胞肺癌患者中
- 檢測方法：螢光原位雜交（FISH）
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治療簡介
藥物遺傳學/藥物基因組學在化療藥物作用機制等方面的研究獲得了突破性進展，發現化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效應與特定的一種（一組）基因的表達和/或多態性顯著相關。通過相關基因的檢測，預測化療藥物的療效，選擇合適的藥物進行個體化化療，已經成為提高療效、減少無效治療的合理選擇。
對於多數患相同疾病的不同病人，治療方法是用同樣的藥、標準的劑量，但實際上不同病人在治療效果、不良反應方面有很大的差異，有時候這種差異甚至是致命的。隨著腫瘤基礎研究的進展，腫瘤臨床的套用型研究也有了嶄新的內容。靶向藥物（Targeted Medicine）是最先進的用於治療癌症的藥物，它通過與癌症發生、腫瘤生長所必需的特定分子靶點的作用來阻止癌細胞的生長。
靶向藥物治療因其具有高度選擇性地殺死腫瘤細胞而不殺傷或僅很少損傷正常細胞的特點，毒副作用相對較小，有效地改善了患者的生活品質和治療效果。隨著高效、低毒的靶向藥物的陸續問市，促進了對惡性腫瘤的治療朝著慢性疾病的治療模式的改變，使腫瘤的根治出現了新的曙光。然而，恰恰由於靶向治療是為攻擊特異性靶分子而設計，所以用藥前，必需檢測患者是否存在對應的靶點，才能發揮其療效。
一言概之，個體化診療=個體化診斷+靶向藥物。
相關進展
致癌驅動基因ALK的發現
EML4-ALK融合出現於大約3-5%的非小細胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK檢測方法的不同而有所差別[1]。
EML4-ALK是非小細胞肺癌驅動突變
2007年兩個獨立研究小組在非小細胞肺癌中分別鑑定出ALK基因重排。
其中一組研究人員開發了逆轉錄病毒cDNA表達庫用於篩選新癌基因。他們轉染了提取自一位預先篩選顯示KRAS和EGFR突變陰性的62歲日本男性吸菸者肺腺癌的cDNA文庫，並設計生成了轉基因小鼠，在肺泡細胞中特異性表達EML4-ALK，由此生成了許多肺腺癌結節。使用ALK抑制劑治療這些轉基因小鼠導致腫瘤負荷相比於未治療的小鼠減小。大部分小鼠很快在1個月內死亡。使用相同ALK抑制劑治療導致肺臟無EML4-ALK/3T3細胞浸潤且生存期延長。此研究有力證實了EML4-ALK是非小細胞肺癌中的驅動突變，並且在體內抑制EML4-ALK活性會導致肺癌負荷減少。
ALK融合基因的產物是分子量為80 kD的融合腫瘤蛋白，其轉化細胞的能力已得到公認。P80NPM-ALK通過使大鼠纖維母細胞發生錨非依賴性（anchorageindependent）生長，增殖率明顯增高；此外，它還可使Ba/F3細胞轉變為IL3非依賴性。通過逆轉錄病毒將NPM-ALK轉染小鼠骨髓細胞，這些小鼠隨之發生了T細胞和B細胞性大細胞淋巴瘤。
儘管因npm的獨特功能P80NPM-ALK在細胞核內有集聚現象，但NPM對於ALK的轉化作用並不是必需的，因為研究發現：其他基因與ALK基因發生融合，也可激活ALK，雖然這些腫瘤蛋白未在核內集聚，仍可使細胞發生惡性轉化。這一發現與臨床上一些現象完全吻合：多種涉及ALK基因的染色體易位，均可引起ALK的結構性活化而引起ALCL。故這一組疾病又被稱為ALK陽性淋巴瘤或ALKoma
鑑定非小細胞肺癌中的“驅動激酶”
同時，另一組研究人員採用磷酸化蛋白質組學方法，確定了191個非小細胞肺癌細胞系，和腫瘤樣本中磷酸化酪氨酸的特點，從而鑑定出ALK是非小細胞肺癌中的“驅動激酶”。
因此，兩組研究分別採用兩種不同方法確定了ALK易位，這在常見惡性實體瘤中尚屬首次。
適合人群
來自CAP、國際肺癌研究協會和分子病理學協會的當前草案版本指南建議在所有表現有腺癌成份的非小細胞肺癌患者中進行ALK檢測，不論年齡、種族、性別和吸菸史如何。由專家意見小組制定的當前國家綜合癌症網路指南建議反映對沒有具體指明EGFR突變和ALK基因重排的所有腺癌、大細胞和非小細胞肺癌進行的檢測，並將克唑替尼™作為ALK基因重排非小細胞肺癌的一線治療。
美國肺癌突變聯盟報告稱在901例患者中，採用ALK分離檢測時， ALK陽性占8.3%的腺癌（較年輕，女性和從不吸菸者較多）。此外，研究人員採用包含9種已知的EML4-ALK融合轉錄物，和ALK RNA水平的多重逆轉錄聚合酶鏈反應，檢測大規模篩選4500例非小細胞肺癌患者福馬林固定石蠟包埋組織後報告了3.2%ALK陽性率。
回顧性組織庫研究顯示，ALK基因重排非小細胞肺癌的發生約占非小細胞肺癌的3%-5%，不同種族的發生率無明顯差異。ALK基因重排非小細胞肺癌患者往往是年輕人（確診時大約50歲），和從不吸菸者（約70%-75%），或少量吸菸者。絕大多數表現為腺癌，且無性別差異傾向。與有EGFR突變的患者相比，ALK陽性患者確診時中位年齡較為年輕（分別為61和57歲），從未吸菸者或少量吸菸者所占比例較高（一生<100支香菸；48%對比67%）。
ALK陽性非小細胞肺癌的流行病學正在不斷進展，並且未來的比較性研究應控制可能影響預後的臨床和患者特徵。
美國國立綜合癌症網路（NCCN）非小細胞肺癌指南2012第一版建議，對腺癌、大細胞癌或NOS組織學(1類)的復發性或轉移性非小細胞肺癌進行EGFR和ALK檢測。
優勢
大量臨床數據表明，腫瘤組織中ERCC1/RRM1/TYMS/TUBB3等靶標基因mRNA表達水平可以分別預測患者對鉑類/吉西他濱/氟尿嘧啶類/抗微管類等常用化療藥物的反應。根據患者腫瘤組織中mRNA表達水平的檢測結果，制訂個體化治療方案，有助於選擇適合患者的化療藥物，提高治療的針對性。通過靶標檢測選擇化療藥物可以避免無效有害的化療、節省寶貴的治療時間，提高患者生活質量。
基因檢測方法
ALK基因靶點檢測方法
螢光原位雜交
ALK分離螢光原位雜交檢測，是ALK診斷檢測最終獲得FDA批准，用於檢測ALK基因重排非小細胞肺癌，連同克唑替尼™獲得美國批准的基礎，也是經臨床驗證的ALK檢測方法。該檢測可對FFPE組織進行，這也是絕大多數肺癌組織的處理方式。此外，要進行分離螢光原位雜交沒有必要知道特定融合伴侶，因此，標準分離螢光原位雜交方案將允許在非小細胞肺癌以外檢測ALK基因重排。
免疫組織化學法
雖然螢光原位雜交法被認為是診斷ALK陽性非小細胞肺癌的標準，但免疫組織化學法有希望作為一種快速經濟的方法成為全球病理實驗室常規篩選和診斷的首選。類似於螢光原位雜交，IHC需要從FFPE組織塊切取一張未染色的切片，只要至少含有一些存活的腫瘤細胞群。IHC可成功檢測各種不同腫瘤標本，包括FNA細胞塊。
重要手段
化療是一種用藥物治療癌症的方法。這些藥物常被稱為化療藥或抗癌藥，能直接破壞和殺傷癌細胞。近50年來，由於抗腫瘤藥物治療的迅速發展和臨床治療觀念的更新，化療已取得很多重大成果，成為根治腫瘤的方法之一，是常見腫瘤綜合治療中不可缺少的重要手段。
化療療效
不一定！臨床結果顯示，每個化療方案都只有百分之三十至四十的患者獲益。化療的療效與病人個體差異（病人對化療藥物敏感程度以及對藥物的耐受程度）及藥物本身的毒性反應有關。因此，腫瘤的化療需要考慮藥物、腫瘤和個體三者相互制約的關係。單純通過增大用藥的劑量來提高療效是不切實際的，藥物毒性反應的加重將迫使醫生延緩或終止化療。單憑臨床經驗選擇藥物進行腫瘤化療，其有效率往往不高。
藥物治療
近年來,腫瘤靶向治療的進展隨著分子生物學技術的發展和對發病機制從細胞、分子水平的進一步認識已經進入了一個全新的時代。這些領域的進展很快，在臨床取得了很好的效果。根據藥物的作用靶點和性質，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：
1. 具有靶向性的表皮生長因子受體(EGFR)阻斷劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa)；埃羅替尼（Erlotinib, Tarceva）;
2. 酪氨酸激酶受體抑制劑，如克唑替尼™（Crizotinib,Xalkori®）靶向分子包括ALK、肝細胞生長因子受體（HGFR，c-Met）和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調，進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。克唑替尼™在腫瘤細胞株中對ALK和c-Met在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對表達EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。
3. 針對某些特定細胞標誌物的單克隆抗體，如西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux）;抗HER-2的單抗，如赫賽汀（Trastuzumab, Herceptin）；
4．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）和達沙替尼（Dasatinib）；
5．血管內皮生長因子受體抑制劑，如Bevacizumab(Avastin)；
6．抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；
7．IGFR－1激酶抑制劑，如NVP－AEW541；
8．mTOR激酶抑制劑，如CCI－779；
9．泛素－蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；
10．其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙醯化酶（HDACs）抑制劑等。
臨床研究
研究1001（克唑替尼™客觀反應率為61%）
研究A8081001中截至2010年9月鎖定數據分析時，對119名ALK陽性局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者進行了評估。他們的平均治療周期為32周。據研究者評估，有2例患者完全緩解，69例患者部分緩解，客觀緩解率為61%（95% CI: 52%, 70%）。在最初8周治療期間，腫瘤客觀緩解率為55%。中位緩解持續時間為48.1周。
研究1005（克唑替尼™客觀反應率為50%）
研究A8081005中截至2010年9月鎖定數據分析時，對136名ALK陽性局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者進行了評估。他們的平均治療周期為22周。據研究者評估，有1例患者完全緩解，67例患者部分緩解，客觀緩解率為50%（95% CI: 42%, 59%）。在最初8周治療期間，腫瘤客觀緩解率為79%。中位緩解持續時間為41.9周。
作為PROFILE 1005試驗的一部分，ALK螢光原位雜交檢測法已在病理標本中得以驗證，這也是經臨床驗證的ALK檢測方法。
研究A8081005仍在進行中，預計2013年第3季度完成。
2011年8月26日克唑替尼™在美國獲得批准，主要依據是PROFILE1005最先入選的136例ALK基因重排非小細胞肺癌患者緩解率為50%，其次是PROFILE 1001最先入選的119例ALK基因重排非小細胞肺癌患者緩解率為61%。
PROFILE107是一項克唑替尼和標準化療（培美曲塞或多西他賽）在ALK陽性非小細胞肺癌患者的非安慰劑對照試驗。347例受試患者均已接受過一線化療。PROFILE 1007試驗數據已在2012歐洲腫瘤內科學會（ESMO）上公布。結果表明：克唑替尼組的中位無進展生存期（PFS）為7.7個月，與接受化療的患者中位3.0個月的PFS相比（HR 0.49，95%CI 0.37-0.64，P <0.0001），克唑替尼的總有效率也顯著較高（65%對20%，P <0.0001）。
其他相關研究
研究A8081014是一項隨機、對照、開放的III期研究，比較了以250 mg BID起始劑量口服克唑替尼™與培美曲塞/順鉑,或培美曲塞/卡鉑化療一線治療晚期ALK陽性非鱗狀非小細胞肺癌的安全有效性。計畫入組334例患者以1：1比例隨機分配至A組（克唑替尼™）或B組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）中。截至2012年11月，共隨機入組261例。預計2015年第4季度完成。
研究A8081029是一項正在進行的多中心、隨機、對照、開放的III期研究，在既往未經治療的東亞ALK陽性晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者中比較了克唑替尼™與化療（即培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）的安全有效性。入組患者來自中國、台灣、香港、泰國和馬來西亞。計畫入組200例患者按1：1比例隨機分配至A組（克唑替尼™）或B組（化療：培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑）中。其中，150例患者來自中國，而其餘50例患者來自其他亞洲國家。預計2015年第4季度完成。
