進生性骨幹發育不全

進生性骨幹發育不全（progressive diaphysial dysplasia，PDD）又稱增殖性骨膜炎、對稱性硬化性厚骨症、Engelmann病或Camurati-Engelmann病。本病由Camurati（1922）和Engelmann（1927）分別報導而得名，為常染色體顯性遺傳性骨病。

概述

本病以全身性對稱性骨發育異常為特點，表現為長管骨內、外骨膜異常增生，致使骨皮質增厚，骨幹增粗和髓腔變窄，骨硬化基礎上，可見斑狀骨密度減低區。骨骺一般正常，但亦可受累，故有人主張稱進生性骨幹發育不全（PDD）為進行性骨幹-骨骺發育不良症。長骨受累可造成患者運動障礙和骨痛。顱骨硬化可導致聽力、嗅覺減退或喪失。

進生性骨幹發育不全可見於各種年齡，小兒多發。男女性發病無明顯差異，有家族三代四人發病的報導。起病緩慢、隱匿，因四肢長骨受累，故常表現為肢體疼痛，肌無力。因大多數於嬰兒期發病，所以身體發育差，步行晚，步態不穩，呈“鴨步”。消瘦、矮小，患者不能跳躍、奔跑。

進生性骨幹發育不全的一般治療包括加強營養和適當運動。常用的止痛藥物有解熱止痛劑和糖皮質激素。骨畸形嚴重者或影響功能可行截骨矯形術。

因骨痛而制動造成的肌萎縮，除每天堅持按摩、揉捏，活動關節和肌肉外，還可囑其做關節的屈曲運動和肌收縮運動，防止廢用性肌萎縮和營養缺乏造成的機體抵抗力下降。

疾病名稱

進生性骨幹發育不全

英文名稱

progressive diaphyseal dysplasia

別名

Camuratic-Engelmann病；對稱性硬化性厚骨症；進行性骨幹發育不良；進行性骨幹發育異常；進行性骨幹-骨骺發育不良症；卡-恩二氏病；增殖性骨膜炎；對稱性硬化性厚骨症病

分類

1.骨科 > 先天性發育性及遺傳性疾病 > 骨發育不良

2.內分泌科 > 甲狀旁腺疾病和鈣磷代謝疾病

ICD號

Q78.3

流行病學

進生性骨幹發育不全可見於各種年齡，小兒多發。男女性發病無明顯差異，有家族三代四人發病的報導。

進生性骨幹發育不全的病因

進生性骨幹發育不全由Camurati（1922）和Engelmann（1927）分別報導而得名，為常染色顯性遺傳性骨病。致病基因位於染色體19q13，很可能位於19q13.1～13.3，標記定位在此區的DL9S425（58.7cM，19q13.1）和DL9S900 （67.1cM，19q13.2）間，致病基因約位於32cM區；並與DL9S 868（55.9cM，19q13.1）和DL9S57l（87.7cM，19q13.4）相鄰。

Makita等報導，進生性骨幹發育不全（PDD）的表現型即使在同一家族中也存在明顯的異質性，一家三代的12例患者中，7例的臨床表現典型，另5例僅有骨骼的節段性病變或無症狀性骨幹硬化，這些病人的表現酷似Ribbing病（多發性骨幹硬化症），並認為進生性骨幹發育不全（PDD）與Ribbing病是同一骨病的變異表現型。

發病機制

進生性骨幹發育不全症可能為常染色體顯性遺傳或基因突變所致的遺傳性骨病。本病的致病基因位於染色體19q13.1～13.3。

進生性骨幹發育不全進展緩慢，主要累及四肢長骨，病損自骨幹開始，順長骨之長軸向兩端發展，骨幹膨大，呈梭形，骨皮質增厚，表面不平。骨內外膜下有新骨形成，與骨皮質融合後，皮質骨可呈層狀結構。骨的外層膠原纖維排列紊亂，呈不成熟的交織骨。中層有骨小梁，膠原纖維如網狀形成板層骨。內層為增厚的緻密板層骨。骨小梁粗，排列紊亂，小梁間隙為纖維化的脂肪組織。成骨細胞可增多，活性增強，新骨生成，骨吸收與骨重建緩慢，髓腔變小伴纖維化。

進生性骨幹發育不全的臨床表現

進生性骨幹發育不全的病變往往發生於長骨，呈雙側對稱性菱形膨大和硬化，受累骨以股骨最多見，其次為脛骨、肱骨和腓骨，隨病情發展也可波及顱骨、骨盆和脊柱等。

症狀為腿痛和頭痛，有肌肉萎縮、皮下脂肪變薄、下肢彎曲、膝外翻、頭顱大、前額突出、肌無力、跑步困難，容易疲勞，行走呈搖擺步態（鴨步步態），腰椎前凸加大，腹部隆起。

發育較遲，性腺發育差，第二性徵表現不顯著。

體檢時可觸及長骨骨幹的菱形膨大，有些患者還伴有肝脾腫大。

症狀

進生性骨幹發育不全起病緩慢、隱匿，因四肢長骨受累，故常表現為肢體疼痛，肌無力。因大多數於嬰兒期發病，所以身體發育差，步行晚，步態不穩，呈“鴨步”。消瘦、矮小，患者不能跳躍、奔跑。病變部位腫痛消退後，因骨質增生出現局部膨隆，常累及雙側骨骼或先以一側開始，繼而波及對側。

Brat等報導1例成年輕型散發性進生性骨幹發育不全（PDD）病變累及乾骺端，但無症狀。由於顱底骨硬化常致顱神經孔狹窄，產生顱神經壓迫症狀，加上慢性顱內高壓等原因，可產生聽力減退（80%）、視力障礙、視盤水腫、突眼、復視、面神經麻痹等。偶可引起小腦性共濟失調，病情輕者可無症狀。

本病一般呈進行性發展與惡化，但病程進展速度不一，無自愈可能。de Vits等報導1例進生性骨幹發育不全（PDD）婦女，妊娠後骨痛、頭痛消失，並可停用糖皮質固醇類藥物，原因未明。據分析，這可能與妊娠時體內某些激素分泌或免疫調節功能變化有關，而分娩後6個月本病又復發加重。

體徵

體格檢查可見下肢肌肉萎縮，皮下脂肪薄，下肢彎曲畸形，少數有膝外翻，頭顱大，前額突出，性發育遲緩。腰椎過度前突，杵狀指（趾），貧血及智力低下等。個別病人眼底可見視盤水腫，顱內壓增高。有些病人體格無異常，經X線檢查才發現進生性骨幹發育不全。

進生性骨幹發育不全的併發症

1.貧血：補充蛋白、維生素C，適當補充B族維生素、鈣劑和鐵劑。

2.腦神經受壓引起的耳聾，可行耳蝸移植，重建聽覺。由於顱內壓增高，引起的視盤水腫的病人，可行顱內減壓，降低顱內壓改善視盤水腫。

實驗室檢查

生化檢查：

1.血紅蛋白降低，血沉增快，血鈣、磷正常或低血鈣、高血磷，血PTH、CT正常，血ALP增高，血清骨鈣素（BGP）、Ⅰ型前膠原C端前肽（PICP）增高。

2.高血磷時，尿磷低、尿羥脯氨酸正常。

3.少數進生性骨幹發育不全病人免疫球蛋白A、G、M增高，T淋巴亞群CD4+降低。

進生性骨幹發育不全的生化指標與骨病變有密切關係，測定骨代謝指標可反映骨病變病情，其中Ⅰ型膠原N端前肽（NTX）、Ⅰ型前膠原C端肽（PINP）、骨鈣素（BGP）或骨源性ALP的意義較大。

輔助檢查

X線檢查

X線檢查顯示，病變以四肢長骨、顱骨多見，亦可累及掌骨、肋骨、肩胛骨、鎖骨和脊柱。長骨內外膜增厚、骨皮質緻密或呈層狀，骨幹梭形增粗，表面不平，骨髓腔變窄。但病變不累及骨骺、乾骺端及關節面。顱骨內外板增厚，密度增高，有不規則硬化斑，以顱底為明顯。脊椎可有灶性斑片狀硬化影。

長管骨

骨內、外骨膜骨化而附加於原皮質表層，致使骨皮質增厚、硬化，以骨幹中段顯著，髓腔狹窄或完全消失，但可有斑片狀密度減低區，可見骨周圍軟組織萎縮。受累骨骼的發生頻率依次為脛骨、股骨、肱骨、尺骨、橈骨和腓骨。典型者為對稱分布，通常乾骺受累較輕，偶爾累及骨骺。

短管骨

跖骨常受累，病變較輕，其病變形態與長骨相似，皮質增厚，骨幹增粗，雙側病變基本對稱。

顱骨

顱蓋骨肥厚，主要為內、外板增厚硬化或板障狹窄、消失、顱底骨硬化、顱底神經和血管通過的孔道狹窄。

其他骨骼

個別可見脊柱椎板較緻密，亦可累及肋骨、鎖骨及骨盆。病變的主要表現是皮質骨增厚、硬化。

進生性骨幹發育不全的診斷

1.典型病例有肌無力、骨痛症狀、矮小、消瘦身材。

2.X線示長骨內、外膜增厚，骨髓腔變窄，骨骺及乾骺端、關節面受累等表現。

3.血沉增快、貧血，ALP、骨鈣素、PICP增高，PTHH、CT及尿羥脯氨酸正常等可做出診斷。

鑑別診斷

顱骨骨髓發育異常

出生後不久即逐漸出現頭大和面部畸形，同時有身材矮小和智力障礙。X線表現為廣泛和進行性的顱、面骨肥厚、硬化，管狀骨除有皮質增厚、硬化外，尚伴有骨膨脹和構塑障礙。顱骨骨髓發育異常為常染色體隱性遺傳。

石骨症

石骨症為硬化增生性骨病，主要為長骨骨骺端的軟骨排列紊亂，骨基質膠原成分減少，骨髓腔被骨化，無生化異常，病變常累及脊柱，而進生性骨幹發育不全（PDD）雖主要為長管骨病變，但罕有骨骺端受累。骨髓腔變窄是由於骨髓纖維化所致。ALP增高，血沉增快等均可鑑別。

進生性骨幹發育不全的治療

一般治療

包括加強營養和適當運動。因進生性骨幹發育不全患者多處於生長發育期間，病變影響到骨髓的造血，加之骨痛影響進食，故常有不同程度的貧血。需補充蛋白、維生素C，適當補充B族維生素、鈣劑和鐵劑。

止痛

常用的藥物有以下幾種：

包括非特異性的消炎止痛藥吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康（炎痛喜康）等、水楊酸類（阿司匹林、索米痛片、非那西丁等）。

治療進生性骨幹發育不全（PDD的）作用有兩個方面：①抑制成骨細胞，減少骨髓腔的狹窄所造成的骨畸形而達到止痛目的。②血清免疫球蛋白及T淋巴細胞亞群CD4+增高，所以疼痛可能有免疫因素的參與。

絕大多數病人對糖皮質類固醇類有一定療效。近期報導，有的患者在使用一般藥物或潑尼松治療無效時用地夫可特（deflazacort）1.2mg/（kg·d）12個月後疼痛消失，放射學亦有改善，且無明顯副作用。本藥為類固醇類新藥，其抗炎作用與潑尼松相似，但副作用明顯減少。

骨畸形及其他併發症的處理

骨畸形嚴重者或影響功能可行截骨矯形術。由於顱神經受壓引起的耳聾，可行耳蝸移植，重建聽覺。由於顱內壓增高，引起的視盤水腫的病人，可行顱內減壓（高滲葡萄糖40ml靜脈推注或25%甘露醇250ml靜脈滴注2～4次/d，加上酌情給予利尿劑可降低顱內壓改善視盤水腫）。

預後

治療中由於糖皮質激素免疫抑制作用而止痛，但利用放射學和閃爍掃描發現，可的松及其類似物雖能提高痛閾，減少疼痛，提高進生性骨幹發育不全病人的生活質量，但並不能改善病變進展。

進生性骨幹發育不全的預防

因骨痛而制動造成的肌萎縮，除每天堅持按摩、揉捏，活動關節和肌肉外，還可囑其做關節的屈曲運動和肌收縮運動，防止廢用性肌萎縮和營養缺乏造成的機體抵抗力下降。

相關藥品

膠原、維生素C、吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康、水楊酸、阿司匹林、索米痛、非那西丁、潑尼松、地夫可特、葡萄糖、甘露醇、可的松

相關檢查

維生素C、血紅蛋白、血清骨鈣素、尿磷、尿羥脯氨酸、羥脯氨酸、脯氨酸