逆轉錄酶抑制劑

獲得性免疫缺陷綜合徵（愛滋病，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的嚴重傳染性疾病。HIV是一種逆轉錄病毒，其逆轉錄過程就是在病毒逆轉錄酶的作用下，以病毒RNA為模板合成前病毒DNA的過程。病毒逆轉錄酶在病毒生命周期中的獨特功能使其成為抗病毒治療的重要靶點。逆轉錄酶抑制劑能夠特異性作用於病毒逆轉錄酶，抑制其活性，從而治療愛滋病。

一、概述

逆轉錄酶（RT）早於1964年發現，在結構上逆轉錄酶由兩個亞基α和β組成，α亞基的分子量為6.2萬，β亞基的分子量為9.5萬。在功能上，逆轉錄酶具有DNA聚合酶、內切酶和類似RNaseH活性；同時具有結合t-RNA和解開DNA-DNA或RNA-DNA的活性。逆轉錄酶在宿主細胞內有3個基因表達為多蛋白，與普通的DNA聚合酶一樣，在合成DNA時也需要引物，其所需的引物一般為t-RNA。

核苷酸類HIV逆轉錄酶抑制（NRTI）劑起源於上世紀90年代，1987年第1個對抗人體免疫缺陷病毒和治療獲得性免疫缺乏綜合徵即愛滋病的藥物齊多夫定(AZT)問市，開創了化學藥物治療AIDS先驅，為當時束手無策的AIDS者帶來一絲期盼。此後，核苷酸類HIV逆轉錄酶抑制劑（NRTI）和非核苷酸類HIV逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）、HIV蛋白酶抑制劑（PI）的研發如雨後春筍，發展趨勢迅猛，速度排序為抗病毒藥之首。

迄今已約有100多種新藥加盟，包括地丹諾辛(ddI)、扎西他賓(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋(ABC)、泰諾福韋(TNF)、恩曲他濱(ETB)等。

二、逆轉錄酶抑制劑的作用

NRTI均為DNA的天然底物的衍生物,其中AZT和d4T為脫氧胸苷的類似物；ddC和3TC為脫氧胞苷的類似物；ddI和TNF為脫氧腺苷的類似物；ABC為脫氧鳥苷的類似物,均需在細胞內轉化為活性的三磷酸衍生物,通過胸苷激酶、胸苷酸激酶的磷酸化作用,形成活化型三磷酸體(AZTTP)。AZTTP為HIV-RT底物競爭性抑制劑,抑制病毒RT的活性；脫氧胸苷三磷酸代替病毒的DNA,使病毒DNA鏈中止增長從而阻礙病毒繁殖。此外,由於NRTI在結構上3′缺乏羥基,當結合於到前病毒DNA鏈的3′末端時,不能再進行5′—3′磷酸二酯鍵的結合,終止病毒DNA鏈的延長和複製。

三、逆轉錄酶抑制劑的分類

1.核苷類逆轉錄酶抑制劑

上市的HIV-1核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)按結構可以分為三類:

(1)2',3'-二脫氧核苷類在糖基部分被修飾,包括:AZT,d4T和ABC；

(2)2',3'-二脫氧核苷類在糖基部分沒有被修飾,包括:ddI和ddC；

(3)2',3'-二脫氧核苷類的L型對映體,包括:3TC。

分析這7個已上市的HIV-1NRTIs可發現:

(1)不良反應比較嚴重。相比較而言,AZT,Abacavir,ddI和ddC的不良反應較為嚴重,d4T和3TC的不良反應較輕；

(2)單獨使用時,病毒很快產生耐藥性,聯合使用則大大延緩了病毒耐藥性的產生,甚至會出現協同效應。

2.非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)

NNRTIs是一類在結構上差異較大,但作用機制相似的化合物。它們都結合於HIV-1RT上一個非底物結合的變構部位,形成一種蝴蝶狀的構型,這一構型正好嵌入到RT上變構部位的袋狀結構中。NNRTIs對RT的抑制劑為非競爭性抑制。

通過與NRTIs作比較,可以發現NNRTIs的優點在於:

對細胞的毒性很小,在極低的濃度也能抑制HIV-1的複製；

缺點在於:易使HIV-1RT產生突變,形成抗性,因而限制了NNRTIs抗病毒潛力的發揮。在體外研究和臨床試驗中,已經發現針對每一種非核苷類藥物出現了特定的抗性突變,而K103N是一種普遍存在的突變。

已上市的HIV-1NNRTIs有三個:

奈韋拉平(Nevirapine,Viramune),地拉韋定(Delavirdine,Rescriptor)和依非韋倫(Efavirenz,Sustiva)。

分析它們可發現:

(1)Nevirapine,Delavirdine和Efavirenz在人體內都能被很好的吸收,沒有食物禁忌,而且Nevirapine和Efavirenz還能進入腦脊液中；

(2)Efavirenz和Nevirapine都有很長的半衰期,這可以減少患者的服藥量；

(3)由於NNRTIs在RT上的結合部位是一致的,因而發生突變的RT可以對幾乎所有的NNRTIs形成交叉抗性；

(4)與NRTIs和PIs相比,NNRTIs只有較少的不良反應。

3.核苷酸類逆轉錄酶抑制劑

已上市的核苷酸類HIV-1RTIs：

替諾福韋(Tenofovirdisoproxilfumarate)即Bis(POC)-PMPA(商品名:Viread)於2001年被美國FDA批准上市,是目前唯一上市的核苷酸類HIV-1RTIs。它通過增加親脂性克服了母體藥物PMPA低的口服生物利用度。

藥動學研究顯示:

小鼠和狗的Bis(POC)-PMPA的口服生物利用度分別為20%和30%,比PMPA有10倍的增加。Ⅲ期臨床試驗檢測出Bis(POC)-PMPA具有很好的藥理學效果(不僅包括它單獨使用時,而且包括與其它已上市的抗病毒藥物聯合使用時)。PMPA即9-R-(2-膦醯甲氧丙基)腺嘌呤。

體內試驗說明:

它具有廣泛的敏感度,並且對AZT和3TC產生抗性的普通病毒株不產生交叉耐藥性。PMPA被細胞內的激酶磷酸化為二磷酸酯。它的抗HIV活性是由於其二磷酸酯結合進入病毒的DNA中,引起鏈的終止。

四、逆轉錄酶抑制劑的臨床套用評價

1.減少HIV-1病毒載量

2.增加CD4+淋巴細胞計數

3.調整耐藥患者的抗病毒治療失敗

4.調整出現不良反應的治療

五、逆轉錄酶抑制劑的合理套用

(1)對於抗病毒治療失敗者,病毒反彈緣於患者的依從性差和對藥物的耐受性,因此及時套用其他逆轉錄酶抑制劑更換,為選擇適宜的替代藥,確定藥物相關不良反應是由哪種藥所致尤為重要。

(2)鑒於對胎兒的安全性數據尚不充分,逆轉錄酶抑制劑對幼、嬰兒可能有不利的影響,並通過乳汁分泌,因此對妊娠、哺乳期婦女慎用；對兒童不推薦套用；對過敏者禁用。

(3)逆轉錄酶抑制劑對肝、腎、心臟功能不全者慎用；有肝臟毒性、引起AST、ALT、乳酸脫氫酶升高；腎功能不全者(肌酐清除率>30mlmin)慎用；晚期腎病(肌酐清除率<30mlmin)和肝功能嚴重不全者禁用。部分逆轉錄酶抑制劑可致血脂蛋白代謝異常和心血管事件危險幾率增加,提示臨床宜給予注意。

(4)服用逆轉錄酶抑制劑後,使獲得機會性感染的幾率可能增加,應進行嚴密的臨床觀察。

(5)大部分逆轉錄酶抑制劑(扎西他賓、齊多夫定、恩曲他濱)可經腎臟清除,與有腎毒性藥(兩性黴素B、氨基糖苷抗生素)並用時,應加強臨床和實驗室監測,並酌減劑量。

(6)逆轉錄酶抑制劑可誘發胰腺炎或周圍神經炎,治療中宜密切觀察體徵(腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐、發熱),當並用可能潛在引起胰腺炎的藥物時,應終止治療。同時避免與氯黴素、順鉑、氨苯碸、乙硫異煙胺、格魯米特、肼苯噠嗪、異煙肼、甲硝唑、呋喃妥因、苯妥英鈉、利巴韋林、長春新鹼等可引起周圍神經炎的藥物並用。

(7)齊多夫定可抑制骨髓造血功能,導致輕度貧血,治療期間應定期檢查血象,當血紅蛋白低於75～95gL和中性白細胞減少(0.75～1.0×109L)時酌減劑量。

(8)注意藥物間相互作用:

①齊多夫定與對乙醯氨基酚、阿司匹林、吲哚美辛、丙磺舒等藥合用,可競爭性地阻礙前者與葡糖醛酸結合,毒性增強；與乙胺嘧啶可增加對骨髓抑制的危險；

②拉米夫定與扎西他賓同為胞嘧啶類似物,在細胞內磷酸化過程中可競爭相同的酶,與具有相同排泄機製藥物(更昔洛韋、複方磺胺甲唑、甲氧苄嘧啶)合用血漿濃度可增加40%；

③地丹諾辛製劑中含有鎂、鋁等抗酸劑,在服用2小時內應禁用四環素類、喹諾酮類或能與鎂、鋁絡合的藥物；

④司他夫定不宜與齊多夫定聯用,後者可抑制其細胞內磷酸化作用；與利巴韋林合用,可致乳酸酸中毒；

⑤阿巴卡韋、司他夫定與利巴韋林合用,可易致乳酸酸中毒；

⑥扎西他賓不宜地丹諾辛合用。