調節性T細胞在心肌缺血再灌注損傷中的作用和機制研究

《調節性T細胞在心肌缺血再灌注損傷中的作用和機制研究》是依託華中科技大學，由夏霓擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：調節性T細胞在心肌缺血再灌注損傷中的作用和機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：夏霓
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

近年來研究顯示心肌缺血再灌注損傷（MIRI）與T細胞介導的免疫炎症關係密切。調節性T細胞（CD4+CD25+FOXP3+Treg）是具有免疫調節作用的細胞群，可以分為天然性（nTreg）和誘導性（iTreg）兩種，其生物學功能及在疾病中的作用不盡相同。我們前期的研究證實，MIRI後5分鐘即有調節性T細胞（CD4+CD25+FOXP3+Treg）浸潤心肌組織，過繼轉輸體外激活的nTreg明顯減輕MIRI。因此，我們認為Treg在MIRI中具有保護作用，其具體效應機制有待進一步闡明。本研究試圖探討：去除或增加Treg對MIRI的影響；MIRI中Treg通過何種調節性分子發揮保護作用；Treg對MIRI相關細胞生物學功能的影響；不同Treg亞群在該過程中作用是否相同。最終全面深入地闡明Treg在MIRI炎症調控中的保護作用和機制，為MIRI炎症的靶向治療提供新的理論基礎和實驗依據。

結題摘要

心肌缺血再灌注損傷（MIRI）與T細胞介導的免疫炎症關係密切。Treg在多種免疫相關的疾病中發揮著維持免疫耐受和修復組織損傷的作用，但其在MIRI中的作用尚不清楚。本項目我們探討了Treg在MIRI中的作用和機制。我們發現小鼠MIRI模型心肌組織中Treg增多：Treg的數目於再灌注後5分鐘即開始升高，6小時達峰值，24小時仍高於假手術組。anti-CD25 單抗部分去除Treg，對MIRI沒有顯著影響。然而用DEREG小鼠完全去除Treg則加重MIRI。過繼轉輸新鮮分離的Treg對MIRI無影響。Treg在體外用IL-2，anti-CD3和anti-CD28激活後IL-10和TGF-beta1表達增加，腺苷生成增多，趨化因子CCR5的表達上調。過繼轉輸體外激活的Treg對MIRI有明顯保護作用，梗死面積減小，心功能得到改善。在探討Treg調控MIRI的效應分子時我們發現，過繼轉輸IL-10 KO Treg或在anti-TGF-beta1阻斷TGF-beta1的情況下轉輸Treg均不影響Treg對MIRI的保護作用，而CD39 KO Treg對MIRI的保護作用消失，這說明Treg通過CD39通路發揮對MIRI的保護作用。在進一步探討Treg的作用機制時我們發現Treg抑制心肌細胞的凋亡，激活促生存的信號通路AKT和ERK；Treg減少中性粒細胞的浸潤，減少趨化因子KC和LIX的表達。上述作用均為CD39依賴性的。我們還發現行急診PCI的急性心肌梗死患者中Treg的比例降低，而CD39+Treg的比例則相對升高。本項目還進一步拓展了研究計畫，對小鼠急性心肌梗死（AMI）後的Treg進行了研究。我們發現小鼠AMI後心肌組織中Treg的數目和比例升高，增殖能力增強，且高表達胸腺來源的標誌Helios和Nrp-1。以上研究明確了Treg在MIRI中發揮保護作用，並闡明了其作用機制，完善了MIRI免疫炎症理論，為MIRI炎症的靶向治療提供新的理論基礎和實驗依據。