《IL-17A在心肌缺血再灌注損傷中的作用及機制研究》是依託華中科技大學，由程翔擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL-17A在心肌缺血再灌注損傷中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：程翔
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
最近的研究證實心肌缺血再灌注損傷（MIRI）與T淋巴細胞介導的免疫炎症關係密切，其分泌的各種炎症因子參與MIRI進程。IL-17A作為主要由T淋巴細胞分泌的細胞因子，介導局部組織炎症和自身免疫性疾病。我們前期的初步研究證實，IL-17A促進MIRI進程，但其具體機制尚未明了。本課題擬以小鼠作為MIRI動物模型，①動態觀察小鼠MIRI後不同時間點IL-17A表達規律及其來源細胞，套用IL-17A敲基因鼠、γδT細胞敲基因鼠、抗IL-17A中和性抗體或細胞因子阻斷或增強IL-17A的效應，明確IL-17A在MIRI炎症中的作用；②觀察IL-17A對MIRI相關細胞（心肌細胞、內皮細胞和中性粒細胞）生物學功能的影響，闡明IL-17A介導MIRI的具體機制。通過本課題的研究，可望闡明IL-17A在MIRI中的作用和機制，完善MIRI免疫炎症理論，為MIRI炎症的靶向治療提供新的理論基礎和實驗依據。
結題摘要
炎症反應作為重要的機制參與心肌缺血再灌注損傷（ MIRI）的發生髮展，促炎症性細胞因子白介素-17A（ IL-17A）參與多種心血管疾病的發生髮展，如冠狀動脈粥樣硬化，病毒性心肌炎等，然而它在 MIRI 中的作用尚未明確。本項目首先在小鼠MIRI模型中觀察IL-17A的表達規律，發現IL-17A mRNA及蛋白水平於再灌後1小時即開始升高，24小時達峰值，72小時仍然高於假手術組。95%以上的IL-17A來源於CD3+ T細胞，其中70%是 T細胞，13%是CD4+ T細胞，說明 T是小鼠MIRI中IL-17A的主要來源，而非Th17。分別用抗體中和內源性IL-17A或IL-17A基因敲除干預小鼠MIRI模型，發現阻斷IL-17A減輕MIRI，而給與外源性IL-17A的作用則加重MIRI。機制研究表明IL-17A抗體減少心肌細胞凋亡，減少中性粒細胞的浸潤以及中性粒細胞趨化因子KC，MIP-2和LIX的表達和粘附分子ICAM-1和E-selectin的表達，IL-17A細胞因子的作用則相反。進一步的體外實驗表明IL-17A通過調節Bax/Bcl-2的比例誘導心肌細胞的凋亡，通過誘導上述趨化因子和粘附分子的表達促進中性粒細胞的移行和粘附。此後本研究對IL-17A誘導心肌細胞凋亡的機制進行了深入探討。IL-17A通過激活p38和p53，誘導Bax從胞漿到線粒體的轉位，細胞色素C的釋放，從而激活內源性的凋亡途徑。 本項目還進一步拓展了研究計畫，探討了IL-17A對小鼠心肌梗死(MI)以及MI後心室重塑的作用，發現給與外源性IL-17A，加劇早期和晚期的心室重塑，表現為梗死面積增加，心功能惡化，心肌纖維化和心肌細胞凋亡增加，而IL-17A基因敲除則作用相反。本項目的研究詳細闡明了IL-17A在心肌缺血中的作用和機制，完善了MIRI免疫炎症理論，為MIRI炎症的靶向治療提供新的理論基礎和實驗依據。
