CORM-2抑制HMGB1遷移釋放減輕缺血再灌注損傷的機制研究

《CORM-2抑制HMGB1遷移釋放減輕缺血再灌注損傷的機制研究》是依託武漢大學，由阮永樂擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：CORM-2抑制HMGB1遷移釋放減輕缺血再灌注損傷的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：阮永樂
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

缺血再灌注損傷是器官移植中導致移植物損傷和功能喪失的重要原因。有證據表明高遷移率核蛋白家族1（HMGB1）在缺血再灌注損傷的炎症反應上游啟動中發揮重要作用。我們的前期研究顯示一氧化碳釋放分子CORM-2可以顯著抑制缺血再灌注損傷早期的HMGB1遷移釋放，從而在上游有效抑制了缺血再灌注損傷的炎症損傷啟動和發展，保護了器官的功能。立足前期研究，在本項目中我們將在小鼠的腎臟缺血再灌注損傷模型中對缺血再灌注損傷上游HMGB1遷移釋放機制以及CORM-2抑制HMGB1遷移釋放的機制進行探討。內容包括：（1）研究啟動腎臟缺血再灌注損傷效應的HMGB1遷移釋放與其乙醯化和磷酸化修飾水平的相關性；（2）研究CORM-2調節HMGB1乙醯化和磷酸化修飾水平抑制HMGB1遷移釋放的作用機制。本項目的順利實施將為臨床防治缺血再灌注損傷提供新的思路和治療靶點。

結題摘要

缺血再灌注損傷是器官移植中影響移植物早期功能和長期存活不可避免的重要原因。我們研究顯示一氧化碳釋放分子2（CORM-2）具有顯著減輕小鼠腎臟缺血再灌注損傷作用。組織病理檢測顯示CORM-2治療顯著減輕的缺血再灌注所造成的器官組織病理損害。有證據表明高遷移率核蛋白家族1（HMGB1）在缺血再灌注損傷的炎症反應上游啟動中發揮重要作用。我們研究顯示一氧化碳釋放分子2發揮保護效應與抑制HMGB1核漿遷移釋放相關。一氧化碳釋放分子CORM-2可以顯著抑制缺血再灌注損傷早期的HMGB1遷移釋放，從而在上游有效抑制了缺血再灌注損傷的炎症損傷啟動和發展，保護了器官的功能。立足這一研究新發現，在本項目中我們將在小鼠的腎臟缺血再灌注損傷模型中對缺血再灌注損傷上游HMGB1遷移釋放機制以及CORM-2抑制HMGB1遷移釋放的機制進行探討。通過對缺血再灌注器官組織中細胞核內組織蛋白去乙醯化酶（HDAC）和組蛋白乙醯化酶（HAT）進行檢測分析，研究發現在腎臟組織缺血再灌注損傷過程中缺血損傷上調了小鼠腎臟組織中核蛋白HDAC活性表達，然而一氧化碳釋放分子2卻顯著降低了HAT活性，並調節了HDAC/HAT酶活性平衡，從而下調HMGB1乙醯化途徑抑制HMGB1遷移釋放，發揮顯著保護效應。另外，在原代腎小管上皮細胞缺氧實驗中，我們同樣發現了一氧化碳釋放分子2顯著抑制了HMGB1乙醯化修飾和遷移釋放效應。綜上所述，我們研究發現在缺血再灌注損傷過程中，一氧化碳釋放分子2通過抑制HMGB1核漿遷移釋放發揮顯著保護效應，這一保護效應與調節HDAC/HAT酶活及HMGB1蛋白修飾有關。這一研究發現揭示了一氧化碳抗炎作用的新機制，為一氧化碳套用於臨床防治缺血再灌注損傷提供新的理論依據。