《血管內皮生長抑制因子對造血幹細胞生物學作用的研究》是依託南開大學，由張智松擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：血管內皮生長抑制因子對造血幹細胞生物學作用的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張智松
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
依託於生物學理論，採用或針對生物活性分子對腫瘤進行藥物治療，已經成為醫學界與生物學界的研究熱點。我們發現，血管內皮生長抑制因子（VEGI）在動物模型水平對異種移植腫瘤有明顯的治療效果。但由於學界對VEGI的研究尚處起步階段，除去已知VEGI抑制血管新生以外，對該分子的完整生物學功能尚不明確。最近我們發現VEGI能夠顯著抑制來源於骨髓的內皮祖細胞（EPC）的分化，並促進免疫細胞的成熟。造血幹細胞（HSC）是EPC及免疫細胞的早期來源，我們推測，VEGI通過影響HSC分布及活力、調節HSC向內皮及免疫細胞的分化能力，抑制腫瘤生長。我們將使用重組VEGI蛋白刺激成瘤小鼠，檢測HSC的數量、分布、活力、表面受體表達及相關信號通路激活情況，並研究VEGI對HSC分化，尤其是向內皮和免疫細胞分化能力的影響，希望為將VEGI開發成抗腫瘤藥物提供完備的理論基礎。
結題摘要
我們經過三年的工作，按計畫完成了項目預期任務，圍繞VEGI（現稱TNFSF15）對HSC細胞的體內外分化情況，尤其是其分化為內皮祖細胞後參與體內血管新生的機制進行了探討，取得了突破性進展，建立了TNFSF15通過協同調節內皮祖細胞中VEGF受體1（VEGFR1）的兩種異構體（分別是膜結合形式的mFlt1和分泌型的sFlt1）的比例，快速顯著的影響VEGF引起的EPC支持的血管新生過程，這一發現在腫瘤血管新生過程中發揮重要作用。我們隨後探討了這一過程的分子生物學機制，為將TNFSF15在抗腫瘤或血管畸形類疾病臨床套用提供了重要的理論基礎。該部分工作發表於著名自然科學綜合性雜誌PNAS，並被細胞信號轉導領域重要期刊Science Signaling作為當期編輯推薦論文進行了摘要介紹，充分說明該研究成果的重要性。我們同時對腫瘤血管新生密切相關的TNFSF15誘發內皮細胞凋亡的機制進行了探討，發現了Death Receptor 3（DR3）作為受體介導TNFSF15的作用，並確定了TNFSF15/DR3信號對在重要凋亡誘導劑TNFa引起內皮細胞凋亡過程中的作用，為確立TNFSF15在凋亡信號通路中作為重要中間分子提供了事實依據，據此開展的抗腫瘤藥物機制深化研究也有了新的切入點。該部分工作發表於生物化學重要期刊The International Journal of Biochemistry & Cell Biology。通過對TNFSF15生物學功能的探討，我們總結已有工作成果，在國際腫瘤微環境學會（ICMS）會刊Cancer Microenvironment上綜述了TNFSF15在血管新生、腫瘤及炎症方面的作用機理。除了上述已發表成果，我們正在對TNFSF15影響人HSC的機理進行研究，初步結果顯示，TNFSF15可以在體外培養條件下顯著富集HSC細胞，並且富集後的HSC細胞有正常的多向分化能力及克隆形成能力，該作用可能是通過抑制分化過程實現的。這一發現很可能為TNFSF15在血液類腫瘤（如急性淋巴細胞白血病）治療過程中的套用提供重要的理論支持。
