《血管抑制素調控腫瘤淋巴管生成和淋巴轉移的作用機制》是依託清華大學，由羅永章擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：血管抑制素調控腫瘤淋巴管生成和淋巴轉移的作用機制
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：羅永章
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤淋巴道轉移是大多數實體瘤擴散的早期事件並直接影響腫瘤患者的預後，腫瘤能誘發新生淋巴管生成並促進淋巴轉移。目前腫瘤新生淋巴管生成的調控機理尚不明確，研究已發現很多內源性促淋巴管生成因子，然而內源性淋巴管生成抑制因子鮮有報導。近來，有報導顯示血管內皮抑制素（Endostatin）能抑制腫瘤淋巴管生成，Endostatin最初發現是內源性的抗腫瘤新生血管生成抑制劑類蛋白，具有抑制甚至治癒小鼠腫瘤的能力，我們的初步研究也發現Endostatin可能作為內源性的淋巴管生成抑制因子。本項目以Endostatin為靶點，從分子水平、細胞水平、動物水平研究其作為淋巴管生成抑制因子的作用機理，包括表面受體核仁素（Nucleolin）、信號轉導、抗淋巴管生成功能、活性特異性等，並進一步研究Endostatin與腫瘤微環境中其他細胞因子的相互作用，研究其對於腫瘤淋巴管生成調控和腫瘤淋巴轉移的生理和臨床意義。
結題摘要
腫瘤轉移是惡性腫瘤致死的主要原因，腫瘤組織會誘發新生淋巴管生成，這一過程與淋巴轉移密切相關。關於腫瘤新生淋巴管生成的調控機制還未明確，本課題圍繞該問題從正、負調控機制兩個角度進行研究。在負調控機制方面，我們證明血管內皮抑制素（Endostatin）是一個內源性的腫瘤新生淋巴管生成抑制因子。體內和體外實驗表明血管內皮抑制素的受體核仁素選擇性表達在激活的淋巴內皮細胞上。血管內皮抑制素處理能抑制淋巴內皮細胞遷移、成管能力以及胞內 Erk 信號通路的激活。當用抗體中和受體核仁素或用小 RNA 敲低受體核仁素，血管內皮抑制素的抗淋巴內皮細胞遷移和成管的功能會消失。體內實驗中，受體核仁素的抗體或攜帶核仁素小 RNA 的慢病毒能抑制血管內皮抑制素的抗新生淋巴管生成的活性。小鼠黑色素瘤模型和人乳腺癌裸鼠模型中，血管內皮抑制素能明顯抑制腫瘤新生淋巴管生成和淋巴轉移。用抗體封閉受體核仁素能抑制血管內皮抑制素的抗腫瘤新生淋巴管生成和抗淋巴轉移的功能。更重要的是，我們發現血管內皮抑制素並不影響正常組織中的淋巴管，與受體核仁素在成熟淋巴管上不表達的結果一致。我們的研究證明了血管內皮抑制素直接通過受體核仁素抑制淋巴內皮細胞，表明腫瘤新生淋巴管生成存在負調控機制。在正調控機制方面，我們證明趨化因子家族能激活的淋巴內皮細胞，直接參與調控腫瘤新生淋巴管生成。血管內皮細胞生長因子 VEGF-C 能特異性激活淋巴內皮細胞，上調趨化因子受體 CXCR4 的表達，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）參與該過程。進一步，我們發現基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）是新生淋巴內皮細胞的促進因子。SDF-1α 在體外實驗中能促進淋巴內皮細胞的遷移和成管，在體內實驗中誘導新生淋巴管生成，其功能由淋巴內皮細胞的 Akt 和 Erk 信號通路介導。人多腫瘤組織晶片結果也表明 SDF-1α 的表達水平與淋巴管密度正相關。此外，我們在體外和體內實驗中進一步證明 SDF-1α-CXCR4 信號通路促進新生淋巴管生成不依賴於血管內皮細胞生長因子受體3（VEGFR-3）。動物實驗證明了用抗體聯合封閉趨化因子 SDF-1α 和生長因子 VEGF-C 能更有效的抑制腫瘤新生淋巴管生成和淋巴轉移。
