基本介紹
- 西醫學名：苯的氨基和硝基化合物中毒
- 所屬科室：內科 -
- 常見症狀：頭暈，頭痛
- 常見病因：中毒
- 傳染性：無傳染性
職業接觸,毒性及發病機制,臨床表現,診斷及鑑別診斷,疾病治療,疾病預防,飲食與疾病護理,併發症,專家觀點,
職業接觸
芳香族氨基和硝基化合物(aromatic amino-and nitro-compounds)是苯及其同系物(甲苯、二甲苯、酚)的苯環不同位置上代入不同數量的氨基(-NH2)或硝基(-NO2)以及鹵素或烷基而生成的多種類衍生物。苯胺和硝基苯是這類化合物的代表。常見的有對苯二胺、聯苯胺、二硝基苯、三硝基甲苯和硝基氯苯等。本類化合物在常溫下是固體或液體。沸點高，如苯胺沸點為184.4℃，硝基苯為210.9℃，聯苯胺為401.3℃，揮發性低；難溶於水，易溶於脂肪和有機溶劑。
本類化合物主要用於製造染料、藥物、橡膠、炸藥、塗料、鞋油、油墨、香料、農藥、塑膠等化學工業。在生產條件下，本類毒物以粉塵或蒸氣的形態存在於環境中，在生產過程中直接或間接污染皮膚是引起中毒的主要原因；其蒸氣經呼吸道吸入也可引起中毒；少見的是經消化道進入體內，如固食入污染的食物而發生意外中毒。
毒性及發病機制
芳香族氨基、硝基化合物主要引起血液及肝、腎等損害。但由於此類衍生物結構不同，其毒性也不盡相同。如苯胺形成高鐵血紅蛋白(MetHb)較迅速；硝基苯對神經系統作用明顯；三硝基甲苯對肝和眼晶體有明顯損害；鄰甲苯胺引起血尿；聯苯胺和萘胺可致膀胱癌等。有人對常見芳香族氨基硝基化合物對人的致死量進行推定，見表
化合物 | 推定致死量（g） | 化合物 | 推定致死量（g） | 化合物 | 推定致死量（g） |
苯胺 | 10 | β-萘胺 | 10 | 三硝基酚 | 1 |
氨基酚 | 25 | 硝基萘 | 10 | 三硝基苯甲硝胺 | 1 |
二甲代苯胺 | 10 | 對苯二胺 | 10 | 甲苯二胺 | 5 |
氯苯胺 | 1 | 聯苯胺 | 10 | 苦味酸氨 | 5 |
氯甲苯胺 | 5 | 氨基二苯 | 10 | 苯基萘基胺 | 10 |
硝基氯苯 | 1 | 氨基吡啶 | 5 | 苯肼 | 10 |
二硝基甲苯 | 1 | 偶氮苯 | 1 | 苯胲 | 10 |
三硝基甲苯 | 1 | 三硝基甲苯醚 | 1 | | |
1．血液毒性 對血液系統的毒性損害是芳香族氨基、硝基化合物最基本的毒作用。主要表現在兩個方面：一是氧化血紅蛋白(Hb)為MetHb，使之失去攜氧的性能；二是溶血作用，即對紅細胞的破壞作用。
(1) 形成MetHb的作用：在正常生理情況下，紅細胞內血紅蛋白(Hb)中的鐵離子呈亞鐵(Fe2+)狀態，能與氧結合或分離。當Hb中的亞鐵(Fe2+)被氧化成高鐵(Fe3+)時，即形成MetHb，這種Hb不能與氧結合。在體內Hb中的鐵不斷地從Fe2+氧化成Fe3+，也不斷地從Fe3+還原成Fe2+，兩者處於動態穩定狀態。這是由於紅細胞內有還原型谷胱甘肽(谷胱甘肽，GSH)的抗氧化作用和MetHb還原系統。
紅細胞成熟後缺乏線粒體及完整的有氧氧化酶系統，所以正常紅細胞的能量供應95%以上是經過無氧糖酵解，分解成丙酮酸和乳酸；其餘5%經過磷酸戊糖旁路分解。
紅細胞內的抗氧化作用是通過紅細胞內GSH的作用，當紅細胞內有過量過氧化氫(H202)時，GSH在谷胱甘肽過氧化物酶催化下使H202分解為H20，使紅細胞免遭H202的損害。磷酸戊糖旁路代謝中，在G6PD作用下，使輔酶Ⅱ(NADP)變成還原型輔酶Ⅱ(NADPH)，後者可使氧化型谷胱甘肽(GSSG)還原成GSH，以保持紅細胞內抗氧化作用。
紅細胞內MetHb還原系統中，主要是在無氧糖酵解過程中，由3-磷酸甘油醛在3-磷酸甘油醛脫氫酶作用下生成l，3-二磷酸甘油酸，在轉化過程中可使NAD還原為NADH。NADH與黃遞酶結合為NADH-高鐵血紅蛋白還原酶系統，NADH可釋放電子與高鐵血紅蛋白還原酶相作用，使細胞內的MetHb還原為正常血紅蛋白。這是體內MetHb還原作用的主要生理途徑，在正常情況下約占總還原能力的66%。
在磷酸戊糖旁路中所形成的NADPH與高鐵血紅蛋白還原酶相作用，也可使MetHb還原為正常血紅蛋白，在正常生理情況下，NADPH-MetHb還原系統不是主要的還原途徑，約占總還原能力的6%。但在外來電子載體如亞甲藍的存在下，此系統的MetHb還原作用可加速10倍以上。
此外，非酶系統的維生素c(抗壞血酸)和GSH可直接還原MetHb，分別占MetHb總還原能力的16%和12%，在體內生理意義不大。
一般紅細胞對MetHb的還原作用比Hb的氧化作用大250倍，故正常紅細胞內的MetHb不到Hb總量的1%。如果紅細胞內Hb的氧化作用超過還原能力，或GSH抗氧化作用受到抑制，便產生高鐵血紅蛋白血症。
形成MetHb的物質可分成直接和間接兩種。前者有亞硝酸鹽、硝化甘油、苯醌等，這類物質在體外試驗能直接與Hb發生反應形成MetHb。而芳香族的氨基、硝基化合物大多數屬於間接作用類。它是通過體內代謝轉化為某些代謝產物才有氧化作用，使Hb變成MetHb，故本類化合物在試管內不能形成MetHb，而在動物體內則具有此種作用。現以苯胺和硝基苯在體內代謝過程與苯基羥胺形成MetHb的反應為例加以說明。
在體內苯胺迅速被氧化為苯基羥胺和對氨基酚，後者由尿中排出；硝基苯被還原為亞硝基苯和苯基羥胺。苯基羥胺氧化能力強，因而形成MetHb的作用強。Hb中的Fe2+被氧化成Fe3+形成MetHb，MetHb中的Fe3+與羥基牢固結合，失去攜氧能力。
少數芳香族氨基、硝基化合物可直接形成MetHb，如對氯硝基苯和對氨基苯酚。也有些僅微弱或不能形成MetHb，如二硝基酚、聯苯胺等。
這類化合物形成MetHb作用的差異很大，如以分子比(即一分子的試驗物所形成的MetHb分子數)作比較，可見各種物質在貓體內形成MetHb的能力以對二硝基苯為最大，其次為苯基羥氨、亞硝基苯、間二硝基苯、鄰氨基酚、三硝基苯等。
也可根據不同化合物產生MetHb所需劑量，觀察形成MetHb作用的強弱，可見苯基羥胺所需劑量最小，形成MetHb的作用最強。
這些化合物形成MetHb作用的差異可能與化學物的自動氧化性大小不同有關，如氨基酚的間位體無自動氧化性，不能形成MetHb，而鄰位和對位有自動氧化性，可形成MetHb。
上述化學物質致MetHb形成作用是可逆的，在毒物的氧化作用中止後，由於紅細胞中高鐵血紅蛋白還原酶系統的作用，能使MetHb在數小時內還原，其最大速度每分鐘平均為0.03%，如給予亞甲藍可加快還原速度。
(2) 溶血作用：本類化合物的溶血作用與形成MetHb有密切關係，在正常情況下紅細胞生存需要不斷供給GSH， GSH具有保持細胞膜的正常功能，使紅細胞內產生的過氧化物分解，防止MetHb生成等作用。GSH是氧化型谷胱甘肽(GssG)從NADPH獲得氫而生成的。葡萄糖戊糖旁路代謝不斷產生NADPH，因此使NADPH生成減少，就會引起GSH減少，導致紅細胞破裂，發生溶血。
芳香族氨基、硝基化合物除作用於Hb的亞鐵離子和GSH外，還直接作用於珠蛋白分子中的巰基，使珠蛋白變性。變性的珠蛋白成為沉著物出現在紅細胞內，即為變性珠蛋白小體(Heinz小體，Heinz body)。這種小體通過兩種途徑損傷紅細胞：一是變性珠蛋白與膜之間可藉助二硫鍵(-S-S)形成二硫化合物，使兩者緊密相聯，從而影響膜的結構和功能；二是紅細胞隨小體的形成而丟失表面積，使紅細胞表面積與體積之比變小，對陽離子的通透性增加，導致紅細胞壽命縮短。帶Heinz小體的紅細胞經過脾時，可被吞噬細胞識別而被吞噬。因此，具有Heinz小體的紅細胞容易發生溶血反應。但溶血的輕重程度與產生Heinz小體的量並不一定平行。溶血作用與MetHb形成的關係很密切，但在程度上並不平行。
2．肝毒性 苯的硝基化合物如硝基苯、硝基苯胺、二硝基苯、三硝基甲苯(TNT)等所致職業性肝損害是最常見的，主要累及肝實質，引起中毒性肝病及肝脂肪變性。兩種肝毒物聯合作用能增強肝損害作用，飲酒可加重肝損害，也影響治療效果。
苯的氨基化合物如間苯二胺、硝基苯胺等嚴重急性中毒可見肝損害，這是由於大量紅細胞破壞後，Hb及其分解產物沉積於肝所致。
長期接觸平均濃度低於最高容許濃度的二硝基氯苯、硝基氯苯、二硝基甲苯和二氨基甲苯等可見肝微粒體細胞色素P450同工酶的活性被抑制。本類化合物在肝經氧化或還原活化而生成的活性中間產物，引起脂質過氧化作用增強，可能與本類化合物致肝損傷的氧化應激機制有關。
3．腎和膀胱毒性 本類化合物在體內的代謝產物主要經腎臟排出．對腎和脂肪的損害多是間接引起的，主要是由於本類化合物中的一些毒物引起大量溶血而導致繼發性腎損害。但有的如鄰硝基乙苯等也可直接損害腎臟出現血尿。鄰和對甲苯胺可引起一過性血尿。 5-氯-鄰甲苯胺可引起出血性膀胱炎。
4．皮膚黏膜刺激和致敏作用 本類化合物易經皮膚吸收。二氨基甲苯對皮膚和眼結膜具有強烈刺激作用。用二硝基苯的衍生物，如二硝基氟苯、二硝基氯苯和二硝基硫氰代苯作抗原交叉試驗，可見淋巴細胞增生，長期職業接觸低劑量本類化合物可致皮膚灼痛、紅斑、丘瘡疹，嚴重者出現上皮壞死或角化，皮膚屏障作用受到破壞，更易使毒物吸收。
5．眼的損害 本類化合物中的三硝基甲苯、二硝基酚、二硝基鄰甲酚可致晶體白內障。
6．對新陳代謝的影響 硝基酚類化合物可促進新陳代謝，抑制磷醯化過程，而使體溫升高，出現高熱。
7．致癌作用 目前公認能引起職業性膀胱癌的主要毒物為聯苯胺和乙萘胺。與一般居民比較，接觸乙萘胺者膀胱癌發病率高出61倍，接觸聯苯胺者高出19倍，按觸甲萘胺者高出16倍，混合接觸者為30倍。但尚未肯定甲萘胺對人的致癌性。有人報告接觸鄰甲苯胺工人膀胱癌發病率增加；接觸TNT工人胃癌發病率高於預期發病率。
8．其他 本類化合物還可影響神經和心血管系統，中毒者出現各種神經症狀及心肌損害，心電圖異常等。
臨床表現
(1)輕度中毒：一般MetHb濃度10%~30%．病人口唇周圍呈紫藍色，病人可無不適感。但有的同時伴有頭昏、頭痛無力、噁心、嘔吐等，隨中毒加深紫紺可擴展到鼻尖、耳殼、指甲及顏面等部位。
(2)中度中毒：MetHb濃度在30%~50%左右，除有顯著紫紺外，出現缺氧症狀，如頭痛、頭暈、疲乏、無力、全身酸痛、呼吸困難、心動過速、反應遲鈍、嗜睡、腱反射亢進等以及出現輕度溶血性貧血，Heinz小體可高於20%~30%。
(3)重度中毒；MetHb濃度在60%~70%．除上述症狀加重外，病人額面呈灰淡藍色，口唇呈青紫色．尿呈葡萄酒色或暗褐色，可發生急性循環衰竭、抽搐、驚厥、血壓下降、尿便失禁、昏迷、休克。嚴重者可並發繼發性溶血、血尿、蛋白尿、尿頻、尿急、尿痛、體溫升高、肝腫大、肝功異常、心律失常及心電圖異常等。 Heinz小體高達50%以上。
2．慢性中毒 病人表現為頭痛、頭暈失眠、多夢、記憶力減退、疲乏、無力等類神經症表現，以及噁心、腹脹、肝腫大、肝功異常、心悸、氣短、多汗、血壓偏低、血紅蛋白減低，偶見心律失常如竇性心動過速或過緩，束支傳導阻滯等。少見接觸性皮炎、晶體混濁、溶血性貧血等。
診斷及鑑別診斷
1．急性中毒的診斷要點
(1)有短期內經皮膚吸收或吸入大量芳香族氨基、硝基化合物的職業史。
(3)實驗室檢查：①血中MetHb增高，一般超過10%有診斷意義；②血中檢出Heinz小體；⑤肝功能異常，如血清ALT、AST增高；④尿中檢測出代謝產物，如對氨基酚、硝基酚等對鑑別診斷有一定意義。但應注意排除腸源性紫紺、亞硝酸鹽中毒等疾病(見亞硝酸鹽中毒)。
2．慢性中毒的診斷要點
(1)有長期接觸本類化合物的職業史，特別是除呼吸道吸入外，皮膚接觸或污染也可引起中毒。
(2)現場勞動衛生學調查資料和空氣中芳香族氨基、硝基化合物濃度的測定結果。
(4)實驗室檢查：紅細胞、白細胞減少，網織紅細胞增多，出現鹼性點彩紅細胞和Heinz小體以及血清巰基含量降低，對診斷有參考價值。
疾病治療
1．急性中毒
(1)應立即將中毒患者撤離中毒現場，脫去污染的衣服、鞋、襪。用5%醋酸溶液清洗皮膚上污染的毒物，再用大量肥皂水或清水沖洗；眼部受污染，可用大量生理鹽水沖洗。
(2)維持呼吸、循環功能：吸氧，必要時可人工呼吸，給予呼吸中樞興奮藥及強心、升壓藥物等。
(3)高鐵血紅蛋白血症的處理：
1)5%~10%葡萄糖溶液500m1加維生素c 5.0g靜脈滴注，或50%葡萄搪溶液80~100m1加維生意c 2.0g靜脈注射，適於輕度中毒病人。
2)亞甲藍(Methylene Blue)的套用：常用1%亞甲藍溶液5~10m1(1~2mg/kg)加入10%~25%葡萄糖液20ml中靜注，1~2h可重複使用，一般用l~2次。
亞甲藍作為還原劑可促進MetHb還原，其作用機制是：亞甲藍能作為中間電子傳遞體加快正常紅細胞MetHb的酶還原系統的作用速度，促進NADPH還原MetHb。
亞甲藍的副作用是注射過快或一次套用劑量過大易出現噁心、嘔吐、腹痛，甚至抽搐、驚厥等。
3)甲苯胺藍和硫堇：甲苯胺藍(Toluidine Blue)和硫堇(Thionine)也可使MetHb還原，加快還原速度。常用4%甲苯胺藍溶液10mg/kg，緩慢靜脈注射每3~4h一次。0.2%硫堇溶液10ml，靜脈注射或肌內注射，每30min一次。
4)10%~25%硫代硫酸鈉10~30m1靜注。
(4)溶血性貧血的治療：可根據病情嚴重程度採取綜合治療措施。糖皮質澈素治療
為首選方法，一般用大劑量靜脈快速給藥。如地塞米松10~20mg或氫化可的松200~
500mg靜脈滴注至少套用3~5天。主要是穩定溶酶體，避免紅細胞破壞。對於急性溶血危象及嚴重貧血(Hb60g/L)應進行輸血。也可給予低分子右旋糖酐250一500m1靜滴；給予5%碳酸氫鈉溶液100一250ml，使尿液鹼化，防止Hb在腎小管內沉積；嚴重者可採用置換血漿療法和血液淨化療法。
(5)中毒性肝損害的處理：除給予高糖、高蛋白、低脂肪、富維生素飲食外，應積極採取“保肝”治療。可用護肝片，肝泰樂(葡萄糖醛酸內酯)、聯苯雙酯等。
(6)其他；對症和支持治療，如有高熱可用物理降溫法或用人工冬眠藥物並加強護理工件，包括心理護理等。
（7）血液淨化技術。
2．慢性中毒的治療 主要是對症處理，如有類神經症可給予谷維素、安神補腦液、地西泮(安定)等，根據病情採取對症治療。
疾病預防
1．改善生產設備，改革工藝流程 加強生產操作過程中密閉化、連續化，採用電子計算機等自動化控制設備。又如苯胺生產用抽氣泵加料代替手工操作以杜絕工人直接接觸。以無毒或低毒物質代替劇毒物，或革除使用毒物。如染化行業中用固相反應法代替使用硝基苯作熱載體的液相反應，又如用硝基苯加氫法代替還原法生產苯胺等工藝，可杜絕中毒發生。
2．重視檢修制度，遵守操作規程 工廠應定期進行設備檢修，防止跑、冒、滴、漏現象發生。在檢修過程中應嚴格遵守各項安全操作規程，同時要做好個人防護如檢修時要戴防毒面具，穿緊袖工作服、長統膠鞋，戴膠手套等。
3．改善車間生產環境 加強通風、排毒設施的檢查和維修，保證有效的工作；對車間的建築及地面可用清水沖洗。定期進行車間毒物濃度監測。
4．增強個人防護意識 採取多種形式對工人進行安全健康教育，如在車間內不吸菸，不吃食物．工作前後不飲灑，不洗熱水澡，及時更換工作服、手套，污染毒物的物品不能隨意丟棄，應妥善處理等。
5．做好就業體檢和定期體檢工作。
6．職業禁忌證 血液病、肝病、內分泌紊亂、心血管疾病、嚴重皮膚病及紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症患者。
飲食與疾病護理
多飲水，多吃水果、蔬菜。清淡飲食，避免服用肝腎毒性藥物。急性中毒需要脫去污染的衣服及鞋、襪。清洗皮膚，眼部污染，可用生理鹽水沖洗。
併發症
專家觀點
職業性急性苯的氨基、硝基化合物中毒是短期內吸收大量苯的氨基、硝基化合物所致的以高鐵血紅蛋白血症、溶血性貧血或肝臟損害為主要病變的全身性疾病。在染料、製藥、橡膠、炸藥、合成樹脂、油漆、塑膠等行業可接觸到苯的氨基、硝基化合物。常見的化合物有苯胺、硝基苯、聯苯胺、甲苯胺、硝基甲苯、苯二胺等。進入機體主要經呼吸道和皮膚，吸收後形成高鐵血紅蛋白症、溶血、 中毒性肝病以及腎臟的損害。一般輕、中度中毒者均可治癒，不留後遺症；重症中毒者可留下永久性傷殘。急性中毒已早期及時治療，美蘭的用量應掌握，用量過大也會成為毒物。
