芬蘭型先天性腎病綜合徵

概述

芬蘭型先天性腎病綜合徵，Hallman等於1956年首先報導。多見於芬蘭，其發生率為1.0~1.2/萬新生兒，芬蘭以外國家包括我國報導較少。

病因與發病機制

本症為常染色體隱性遺傳。基因位於染色體19q13.1，該基因命名為NPHSI，含29個外顯子，該基因編碼蛋白nephrin，後者是1241個胺基酸組成的跨膜蛋白，定位於腎小球裂孔隔膜，對維持裂孔隔膜結構的完整性起關鍵作用，是腎小球毛細血管襻濾過屏障的主要部分。1998年Tryggvason等的研究證實CNF患者NPHSI基因有突變。包括缺失、插入、無義、錯義和剪接位點突變。在芬蘭典型的突變類型有：2號外顯子2個鹼基缺失（Finmajor）或26號外顯子的突變（Finmajor）前者因讀框移位，終止子提前出現，產生僅有90個胺基酸的截斷蛋白，nephrin完全缺失；後者26號外顯子無義突變，形成1109個胺基酸的截斷蛋白，使nephrin胞內區域的部分喪失。Holthofer等套用針對nephrin這一跨膜蛋白的胞外區和胞內區的特異抗體進行免疫組化和免疫電鏡研究，結果發現正常人腎組織中胞外區和胞內區免疫反應均為陽性，主要定位於足突間的裂孔隔膜，而28例CNF患者中，27例腎小球內nephrin胞外區和胞內區均不表達，可以看出CNF主要是由於NPHSI突變，導致其編碼蛋白nephrin改變，致足突間裂隙隔膜的濾過屏障減弱或喪失，發生了大量蛋白尿，再引起CNF一系列病理生理改變。近年還有報導另一種表達於腎小球上皮細胞的CD2AP蛋白對發病也可能起一定作用，CD2AP可將nephrin錨定於細胞骨架。

病理

腎病理所見因病程早晚而不一。妊16~32周的胎腎發育近於正常，僅於皮髓交界處偶見擴張的腎小管，但腎小球上皮於電鏡下可見足突消失。生後第1個月，光鏡下有輕到中度系膜細胞增多，皮質深部可見擴張的腎小管。生後3~8個月出現本病的特徵性改變，即顯著的腎小管擴張，內徑甚至達0.5mm。故既往文獻稱本症為“小囊性腎臟病”（microcystic kidney disease），但現多擯棄此名，因本症之蛋白尿初為腎小球源性，且早於小管的改變；目前認為腎小管的改變是獲得性者，是由於持續大量蛋白尿和（或）小管內尿流受阻，致尚未完全成熟的腎單位發生小管的囊性改變。多數腎小球有系膜細胞中度增多，並逐漸出現一些退行性改變，即腎小球毛細血管袢收縮、腎小囊壁纖維性增厚，以及腎小球硬化，間質纖維性和散在的淋巴細胞聚集。最終呈終末期腎改變（ESRD）。免疫螢光檢查無免疫沉積。

診斷要點

診斷要點概述

生後3個月內發生的腎病綜合徵可認為先天性者。有早產特別是大胎盤者支持CNF。應注意除外各種病因所致的繼發性者。一般而言繼於各種感染者蛋白尿多較CNF者為輕，並常有其他器官受累表現（肝、腦、眼）。由SLE、局灶節段硬化、微小病變致成者其發病多較遲。

本病的產前診斷：母孕15~18周時羊水檢查α胎球蛋白陽性，但神經畸形、腹壁關閉不全者也可增多，如超聲檢查及膽鹼脂酶正常則支持本病。又α胎球蛋白之濃度也有參考價值，CNF時常250~500mg/L。目前已有可能檢查NPHSI基因。

臨床表現

突出表現為大量蛋白尿，此始自胎兒期。孕15~18周時羊水中已可檢出α胎球蛋白。病兒多於35~38周早產，體重偏小。特徵是大胎盤（超過體重的25%）。生後迅速出現水腫（大多於1周內）、腹脹、腹水、臍疝。部分患兒顱縫寬、囟門大、耳鼻軟骨柔弱、鼻小、眼距寬、耳低位。持續的大量蛋白尿導致低白蛋白血症和高脂血症。患兒有蛋白質營養不良、生長發育落後、易感染、常呈高凝狀態，10%發生血栓栓塞併發症；脂代謝的改變於1年後可致小動脈病變。隨年齡增長，腎功能緩慢減退，第2年GFR多<50ml/（min·1.73m），並出現相應的血生化改變，一般3歲後已須透析或移植治療。

治療概述

本症的根治方法為腎移植。激素及免疫抑制劑無效。移植前內科治療的目的是提供營養，控制水腫，防治感染、栓塞合併症，以支持患兒達到一定體重以行移植。通常>2歲，或體重達7kg可行移植。在芬蘭有時為減少尿蛋白排出而行雙側或單側腎切除，靠透析支持等待移植。有報導移植後1、2、3年時腎存活率為94%、81%、81%，34例中僅1例發生慢性排異、高血壓。