舒他西林

舒他西林

舒他西林是氨苄青黴素和β-內醯胺酶抑制劑青黴烷碸的前體藥物,它由兩種成分通過一個亞甲基聯接成雙酯,常製成苯磺酸鹽供口服用。白色至黃白色結晶性粉末,略有異臭,味苦。易溶於甲醇或乙腈,微溶於乙醇,極微溶於醋酸酯,幾不溶於乙醚或正己烷。熔點150~160℃。臨床多用於呼吸系統、泌尿系統的一般感染。也可用於鼻竇炎、中耳炎、腹膜炎、膽囊炎、腦膜炎以及皮膚和軟組織感染等。

基本介紹

  • 中文名:舒他西林
  • 外文名:Sultamicillin
  • CAS號:76497-13-7
  • 分子式:C25H30N4O9S2
化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,合成方法,用途,化合物相關藥品說明,簡介,藥理作用,藥代動力學,適應症,禁忌症,用法用量,不良反應,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥:,藥物相互作用,專家點評,藥典標準,鑑別,檢查,含量測定,市場前景,

化合物簡介

基本信息

中文名稱:舒他西林
中文別名:(+)-羥甲基-(2S,5R,6R)-6-[(R)-(2-氨基-2-苯乙醯氨基)]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]正庚烷-2-羧酸酯 (2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]正庚烷-2-羧酸酯 S,S-二氧化物;碸胺米西林;
英文名稱:sultamicillin
英文別名:Unacid PD;SultaMcillin Base;Baeimex;SULTAMICILLIN BASE;VD 1827;Sultancillin alkali;Bethadl Orale;Sultamicillin;
CAS號:76497-13-7
分子式:C25H30N4O9S2
結構式:
舒他西林
分子量:594.65700
精確質量:594.14500
PSA:216.16000
LogP:1.45920

物化性質

外觀與性狀:白色至灰白色結晶粉末
密度:1.55 g/cm3
沸點:907.7ºC at 760 mmHg
閃點:502.8ºC
折射率:1.668

分子結構數據

1、 摩爾折射率:142.38
2、 摩爾體積(cm/mol):381.9
3、 等張比容(90.2K):1136.6
4、 表面張力(dyne/cm):78.4
5、 極化率(10-24cm3):56.44

合成方法

從青黴烷酸出發。青黴烷酸鉀(I)(23.8g,0.1mo1)、碳酸氫鉀(30g,0.3mo1)和四丁銨硫酸氫鹽(3.4g,0.01mo1)溶於200ml二氯甲烷-水(1:1)的混合液中,滴加氯磺酸氯甲酯(11.5ml,0.115mo1)在40ml二氯甲烷的溶液,控制滴加的速度保持反應在30℃以下。加畢,在室溫下攪拌30min。分出有機層,水層用50ml二氯甲烷提取。提取液和有機層合併,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮。剩餘物溶於150ml乙醚,在助濾劑幫助下,過濾除去不溶物。濾液減壓濃縮,得22.5g無色油狀的化合物(Ⅱ),收率90%。
化合物(Ⅱ)(20g,0.08mo1)溶於。100ml異丙醇,在攪拌下加入20ml 30%雙氧水,然後再加入5ml 0.5mol/L,鎢酸鈉水溶液。在數分鐘後,反應液的溫度升至約60℃,然後緩慢降低。在室溫放置過夜。冷至0~5℃,過濾析出的結晶性沉澱,用異丙醇(2×20m1)洗,乾燥後得172g化合物(Ⅲ),收率76.3%,熔點96~97℃。濾液減壓濃縮後,剩餘物用矽膠柱層析,再得2.0g化合物(Ⅲ),收率8.9%,熔點95~96℃。
另外從青黴烷酸1,1-二氧化物出發。將青黴烷酸1,1-二氧化物(46.6g,0.2mo1)、碳酸氫鈉(63.8g,0.76mo1)和四丁銨硫酸氫鹽(6.8g,0.02mo1)溶於400ml二氯甲烷-水(1:1)混合液中,滴加氯磺酸氯甲酯(23ml,0.23mo1)於50ml二氯甲烷的溶液中,控制滴加的速度保持反應溫度在30℃以下。加畢,在室溫下再攪拌30mino分出有機層,用無水硫酸鎂乾燥,濃縮至約80ml,再加入300ml異丙醇稀釋。刮磨使產生結晶,減壓蒸去二氯甲烷。在冰櫃中放置過夜。過濾收集結晶,用異丙醇(6×20m1)洗,再用乙醚(2×25m1)洗,乾燥得43.1g化合物(Ⅲ),收率76.5%,熔點95~97℃。
碳酸鉀(76.0g,0.55mo1)懸浮於625ml二甲基甲醯胺溶液中,加入乙醯乙酸甲酯(108ml,1.0mo1)和氨苄西林三水合物(201.5g,0.5mo1),先於室溫下攪拌2h,再於0~5℃攪拌4h。加入2.5L乙醚,再攪拌5min,然後於0~5℃下放置30min,讓溶劑沉降。如此得到的剩餘物用1L乙醚再按上述操作進行2次沉降,最後溶於1.25L丙酮。過濾除去不溶物,濾液用1.25L異丙醇稀釋,並接種。再用2L異丙醇稀釋,然後減壓濃縮至約2L。至產生無色的結晶。於0~5℃下放置過夜,過濾收集結晶,用異丙醇(2×150m1)洗,再用乙醚(2×250m1)洗,乾燥得219.1g化合物(Ⅳ),收率90.0%。
化合物(HI)(56.4g,0.2mo1)和碘化鈉(45g,0.3mo1)溶於150ml丙酮,在室溫下攪拌18h。產生的懸浮液冷至0~5℃,在攪拌下,用飽和碳譬氫鈉將Ph值從3.0調到7.2。滴入0.5mol/L硫代硫酸鈉溶液至脫色,再攪拌,滴加150ml水使析出無色結晶。過濾收集結晶,依次用丙酮-水(1:1)(2×20ml)、乙醚(2×20ml)洗,乾燥得62.8g化合物(V),收率84.2%,熔點100~102℃。
化合物(Ⅳ)(276.8g,0.57mo1)溶於1L二甲基甲醯胺,在5℃和攪拌下加入化合物(V)(186.6g,0.5mo1),在5~10℃下攪拌15min。在攪拌狀態下,將反應液傾人用冰冷卻的4L乙酸乙酯和2L飽和氯化鈣水溶液的混合液中。分出有機層,用飽和氯化鈣(2×500ml)洗,過濾。濾液減壓濃縮至約1L。該溶液中含化合物(Ⅵ),無需分離,加入500ml水和500ml正丁醇。在攪拌下,滴加4mol/L鹽酸至Ph=2.5,以脫去化合物(VI)中氨基的保護基。在攪拌下,再加入1L乙醚和500ral水。分出水層,有機層用800ral水提取。提取液和水層合併,用1L乙醚洗後,再加入640g氯化鈉和2L二氯甲烷,攪拌15min。分出有機層,水層用1L二氯甲烷提取。提取液和有機層合併,用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮至約600ml,加入200ml 2一丁酮,在冰櫃中放置過夜。過濾收集產生的結晶:用2-丁酮(2×100ml)洗,再用乙醚(2×200ml)洗,乾燥得250.2g鹽酸舒他西林,收率79.2%,熔點150~170℃(分解)。

用途

屬抗感染類藥。半合成青黴素,對肺炎球菌、腸球菌、大腸桿菌、葡萄球菌屬、流感桿菌等有抗菌作用。用於肺炎、肺化膿症、急性支氣管炎、咽喉炎、淋病、子宮內感染、膀胱炎、角膜潰瘍等。

化合物相關藥品說明

簡介

舒他西林(sultamicillin, STA)是由β-內醯胺抗生素氨苄西林(ampicillin, ABPC)與β-內醯胺酶抑制劑舒巴坦(sulbactam, SB)以亞甲橋相連線而成的雙酯,是一種新的耐β-內醯胺酶的口服抗生素。在體內經腸內酯酶水解成舒巴坦及氨苄西林。舒巴坦和氨苄西林同時存在時,不僅保護氨苄西林免受β內醯胺酶的水解破壞,而且還擴大了氨苄西林的抗菌譜,對葡萄球菌產酶株、不動桿菌屬和脆弱擬桿菌等細菌也具有良好的抗菌活性。本品對包括產黴菌株在內的葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋病奈瑟菌、梭桿菌屬、消化球菌屬、消化鏈球菌屬及包括脆弱擬桿菌在內的擬桿菌屬均具抗菌活性。氨苄西林為青黴素類抗生素,作用於細胞活性繁殖階段,通過對細胞壁黏肽生物合成的抑制,而起殺菌作用。舒巴坦本身抑菌作用較弱,是一種競爭性、不可逆的β內醯胺酶抑制劑,與β內醯胺類抗生素聯合套用後,能獲得良好的協同作用。
舒巴坦為美國Pfizer(瑞輝)製藥廠研究室於1978年研製成功並報告其藥理作用。而舒他西林於1979年在日本研製成功, 80年代套用於臨床, 並不斷有大量的臨床套用的報告。我國於1988年由東北第六製藥廠仿製成功。其後我國的深圳海濱藥業有限公司、廣東彼迪藥業有限公司等廠家先後生產出舒他西林製劑, 並提供臨床套用, 取得明顯的療效。

藥理作用

舒巴坦/氨苄西林是由屬於β-內醯胺類抗生素的氨苄西林和屬於β-內醯胺酶抑制劑的舒巴坦共同組成的混合物,重量(效價)比為1∶2,臨床上供注射用藥。舒他西林組分之一氨苄西林為半合成的廣譜青黴素,屬氨基青黴素類。其抗菌作用機制與青黴素相同,系通過與細菌主要青黴素結合蛋白(PBPs)結合,干擾細菌細胞壁的合成而起抗菌作用,其作用特點是廣譜,不耐青黴素酶。舒他西林的另一組分舒巴坦為半合成β-內醯胺酶抑制劑。它除對淋球菌和不動桿菌屬有抗菌活性外,不具有其他抗菌活性,但它對金黃色葡萄球菌和多數革蘭陰性菌所產生的β-內醯胺酶有很強的不可逆的競爭性抑制作用。當藥物進入細菌體後,舒巴坦與細菌體內的β-內醯胺酶(或胞外酶)產生不可逆的結合,可保護β-內醯胺類抗生素不受β-內醯胺酶水解,增強β-內醯胺類抗生素抗菌作用。舒巴坦與氨苄西林聯合套用,不僅保護了β-內醯胺類抗生素(氨苄西林)免受酶的水解破壞,增強了其抗菌作用,而且還擴大了抗菌譜,增強了抗菌活性,具有廣譜、耐酶的特點。舒巴坦/氨苄西林對包括產酶菌株在內的葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸桿菌屬、流感桿菌、卡他莫拉菌、大腸桿菌、克雷白菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球菌、梭桿菌屬、消化球菌屬、消化鏈球菌屬及包括脆弱擬桿菌在內的擬桿菌屬均具抗菌活性。舒他西林對銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌、普羅威登菌、腸桿菌屬、莫根菌屬和沙雷菌屬無作用。

藥代動力學

1g舒巴坦後,血藥濃度峰值分別為109~150μg/ml和44~88μg/ml。肌注氨苄西林1g,舒巴坦0.5g後的血藥峰值濃度分別為8~37μg/ml和6~24μg/ml。兩者在組織、體液中分布良好。其中,在膽汁中藥物濃度較高,在腦脊液中藥物濃度較低。多數情況下藥物並不能很好滲透進腦脊液,但在腦膜炎患者的腦脊液中能達到可檢出的程度。舒他西林是否能分泌入乳汁中目前尚不清楚。舒巴坦與氨苄西林的血漿蛋白結合率分別為38%和28%;血清半衰期分別為0.75h與1h。兩藥主要以原形經腎隨尿液排泄,給藥後8h兩者約75%~85%以原形隨尿液排出,另有部分經膽汁排泄(氨苄西林2.8%,舒巴坦1%)。兩藥均可經血液透析有效清除。舒他西林口服後在腸壁經腸內酯酶水解成舒巴坦及氨苄西林,其生物利用度相當於等量的舒巴坦,50%~70%以原形從尿排出。

適應症

1.舒他西林適用於敏感菌引起的下列系統感染:
⑴呼吸系統感染,如鼻竇炎、中耳炎與扁桃體炎等上呼吸道感染;細菌性肺炎、支氣管炎等下呼吸道感染。
⑵腹內感染,如腹膜炎、膽管炎、膽囊炎等。
⑶泌尿生殖系統感染,如尿路感染、腎盂腎炎、膀胱炎、子宮內膜炎、盆腔炎等(包括淋病)。
⑷皮膚、軟組織感染。
⑸骨、關節感染。
⑹其它嚴重感染,如細菌性敗血症。
2.舒他西林也用於初期使用氨苄西林/舒巴坦注射(肌肉或靜脈)病人的後期維持治療。

禁忌症

(1)青黴素皮試陽性反應者、對本品及其他青黴素類藥物過敏者禁用。
(2)傳染性單核細胞增多症、巨細胞病毒感染、淋巴細胞白血病、淋巴瘤患者禁用。

用法用量

1.(1)每次0.75~1.5g,每天2~4次。每天最大劑量不超過6g;(2)靜脈給藥:每次1.5~3g,每天2~4次。每天最大劑量不超過12g(其中舒巴坦每天劑量最高不超過4g)。
2.兒童靜脈給藥:每天100~200mg/kg,分次給藥。
3.腎功能不全時劑量:腎功能不全者須根據血漿肌酐清除率調整劑量:(1)血漿肌酐清除率大於或等於每分鐘30ml者,其半衰期為1h,給藥間期應調整為每6~8小時1次;(2)血漿肌酐清除率為每分鐘15~29ml者,其半衰期為5h,給藥間期應調整為每12小時1次;(3)血漿肌酐清除率為每分鐘5~14ml者,其半衰期為9h,給藥間期應調整為每24小時1次。

不良反應

使用舒他西林發生不良反應者低於10%,其中僅0.7%因嚴重不良反應而需停止治療。
1.肌內注射或靜脈給藥時致注射部位疼痛較為多見,約占3.6%。
2.皮疹發生率較其他青黴素高,約占1%~6%。偶可發生剝脫性皮炎、過敏性休克。
3.少數患者用藥後可出現血清丙氨酸氨基轉移氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶一過性升高。
4.偶有腹瀉、噁心等胃腸道症狀。
5.消化系統反應(嘔吐、腹瀉等)、血液系統反應(貧血、血小板減少等)以及皮疹、轉氨酶暫時升高等。
6.發生不敏感微生物包括真菌的二重感染時,應停藥並適當更換藥物治療。
7.定期檢查肝、腎、造血系統功能。

注意事項

(1)患者每次開始服用本品前,必須先進行青黴素皮試。
(2)對頭孢菌素類藥物過敏者及有哮喘、濕疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者慎用。
(3)本品與其他青黴素類藥物之間有交叉過敏性。若有過敏反應產生,則應立即停用本品,並採取相應措施。
(4)腎功能減退者應根據血漿肌酐清除率調整劑量或給藥間期。
(5)對懷疑為伴梅毒損害之淋病患者,在使用本品前應進行暗視野檢查,並至少在4個月內,每月接受血清試驗一次。
(6)長期或大劑量服用本品者,應定期檢查肝、腎、造血系統功能和檢測血清鉀或鈉。
(7)對實驗室檢查指標的干擾:①硫酸銅法尿糖試驗可呈假陽性,但葡萄糖酶試驗法不受影響;②可使血清丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶測定值升高。

孕婦及哺乳期婦女用藥:

由於尚未有孕婦及哺乳期婦女使用的安全性資料,因此,孕婦及哺乳期婦女應慎用。

藥物相互作用

1.卡那黴素可加強舒他西林對大腸桿菌、變形桿菌和腸桿菌屬的體外抗菌作用。
2.慶大霉黴素可加強舒他西林對B組鏈球菌的體外殺菌作用。
3.丙磺舒可使氨苄西林在腎中清除變緩,使舒他西林的血藥濃度升高。
4.舒他西林與氯黴素聯用後,在體外對流感桿菌作用影響不一。氯黴素在高濃度(5~10μg/ml)時對舒他西林無拮抗現象,在低濃度(1~2μg/ml)時可使氨苄西林的殺菌作用減弱,但對氯黴素的抗菌作用無影響。且兩藥合用於治療細菌性腦膜炎時,遠期後遺症的發生率比兩藥單用時高。
5.林可黴素可抑制舒他西林在體外對金黃色葡萄球菌的抗菌作用。
6.別嘌醇可使舒他西林皮膚黏膜反應發生率增加,尤其多見於高尿酸血症。
7.舒他西林能刺激雌激素代謝或減少其腸肝循環,降低口服避孕藥的藥效。
8.舒他西林可減弱傷寒活疫苗的免疫效應,可能的機制是對傷寒沙門菌有抗菌活性。
9.舒他西林在含葡萄糖或其他糖類(碳水化合物)溶液中較不穩定,且不能與氨基糖苷類藥物在同一容器中混合。

專家點評

舒他西林為舒巴坦鈉和氯苄西林鈉的複方製劑。克服了因細菌產生β-內醯胺酶而對氨苄西林產生的耐藥性,維持並擴大了氨苄西林的抗菌譜。臨床多用於呼吸系統、泌尿系統的一般感染。也可用於鼻竇炎、中耳炎、腹膜炎、膽囊炎、腦膜炎以及皮膚和軟組織感染等。舒他西林治療淋病有效率為81%,舒他西林與β-內醯胺酶類抗生素聯合套用產生協同作用。舒他西林對多種G與G細菌有效。

藥典標準

鑑別

⑴取該品約5mg,加鹽酸羥胺試液1ml,振搖,使溶解,放置10分鐘,加入酸性硫酸鐵銨試液1ml,搖勻,溶液顯紅褐色。⑵在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致。⑶該品的紅外光吸收圖譜應與舒他西林對照品的圖譜一致。

檢查

酸度取該品,加水製成每1ml中含10mg的混懸液,依法測定(中國藥典2000年版二部附錄ⅥH),pH值為5.0~7.0。氨苄西林與舒巴坦照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄ⅤD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以0.02mol/L磷酸二氫鈉水溶液(NaH2PO4·2H2O3.12g,加水750ml使溶解,用稀磷酸調節pH值為3.1,用水稀釋到1000ml)-甲醇(51:49)為流動相;檢測波長為215nm。舒巴坦、氨苄西林峰與其他雜質峰的分離度應符合規定。測定法取該品約25mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加少許乙腈溶解後加流動相溶解並稀釋至刻度,搖勻,立即量取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取氨苄西林對照品25mg,精密稱定,置100ml量瓶中,用流動相溶解並稀釋至刻度,搖勻,精密量取6ml,置100ml量瓶中,用流動相溶解並稀釋至刻度,搖勻。取舒巴坦對照品25mg,精密稱定,置100ml量瓶中,用流動相溶解並稀釋至刻度,搖勻。分別量取上述對照品溶液,同法測定,按外標法以峰面積計算。含氨苄西林(C16H19N3O4S)不得過3.0%,含舒巴坦(C8H11NO5S)不得過1.0%。水分取該品,照水分測定法(中國藥典2000年版二部附錄ⅧM第一法A)測定,含水分不得過1.0%。熾灼殘渣取該品1.0g,依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄ⅧN),遺留殘渣不得過0.2%。重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄ⅧH第一法)含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄ⅤD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以0.02mol/L磷酸二氫鈉水溶液(NaH2PO4·2H2O3.12g,加水750ml使溶解,用稀磷酸調節pH值為3.1,用水稀釋至1000ml)-甲醇(51:49)為流動相;檢測波長為230nm,理論板數按舒他西林色譜峰計算應不低於1500,舒他西林峰與雜質峰的分離度應符合規定。測定法取該品約15mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加少許乙腈溶解後,再加流動相超聲溶解並稀釋至刻度,搖勻,立即精密量取20μl注入液相色譜儀;另取舒他西林對照品適量,同法測定,按外標法以峰面積計算供試品中含C25H30N4O9S2的含量。

市場前景

舒他西林,由於它抗菌作用強,療效顯著,用途廣泛,世界各國競相開發生產,並廣泛用於臨床,銷售額逐年增長,1989年國際市場舒他西林銷售額僅1.40億美元,時至1996年猛增至3.26億美元,1999年已接近5億美元,年均增長17%,顯示了廣闊的市場前景。近年來,國內舒他西林銷售情況與國際市場同步上升,據中國醫藥商業協會對全國20家(北京、上海、天津、大連、山東、哈爾濱、南京、無錫、常州、武漢、南通、陝西、淮南、福州、南寧、唐山、洛陽、廣州等)醫藥站(公司)1996年和1997年藥品銷售額統計數據顯示,舒他西林針劑1996年銷售額為173萬元,排序為第303位,1997年銷售額躍升至221萬元,排序上升至252位。近兩年繼續呈上升態勢。舒他西林針的價格近年來一直較為穩定,在今年瀋陽全國藥品交易會上,0.75克/支的舒他西林針價格在21.50元~25.50元之間,與上年6月的天津全國藥品交易會相當。據業內人士介紹,西安、杭州、長沙、天津、武漢、廣州、哈爾濱等一些大、中城市使用國產舒他西林已占絕對優勢,並將逐步替代進口產品。與此同時,美國輝瑞公司產的舒他西林受國產舒他西林的衝擊,市場份額步步下滑。目前舒他西林國內生產廠家有上海第四製藥廠、深圳海濱製藥廠、東北製藥六廠、海南斯達製藥公司等。該品為近年來開發的新品種,國產產品尚不能完全自給,1997年產量只有3噸左右,生產能力為12~15噸,近兩年生產發展較快,產量正在不斷提高。業內人士分析認為,舒他西林目前正處在銷售成長期,市場潛力還很大。
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