舒他西林

舒他西林是氨苄青黴素和β-內醯胺酶抑制劑青黴烷碸的前體藥物，它由兩種成分通過一個亞甲基聯接成雙酯，常製成苯磺酸鹽供口服用。白色至黃白色結晶性粉末，略有異臭，味苦。易溶於甲醇或乙腈，微溶於乙醇，極微溶於醋酸酯，幾不溶於乙醚或正己烷。熔點150～160℃。臨床多用於呼吸系統、泌尿系統的一般感染。也可用於鼻竇炎、中耳炎、腹膜炎、膽囊炎、腦膜炎以及皮膚和軟組織感染等。

基本介紹

• 中文名：舒他西林
• 外文名：Sultamicillin
• CAS號：76497-13-7
• 分子式：C25H30N4O9S2

化合物簡介

基本信息

中文名稱：舒他西林

中文別名：(+)-羥甲基-(2S,5R,6R)-6-[(R)-(2-氨基-2-苯乙醯氨基)]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]正庚烷-2-羧酸酯 (2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]正庚烷-2-羧酸酯 S,S-二氧化物;碸胺米西林;

英文名稱：sultamicillin

英文別名：Unacid PD;SultaMcillin Base;Baeimex;SULTAMICILLIN BASE;VD 1827;Sultancillin alkali;Bethadl Orale;Sultamicillin;

CAS號：76497-13-7

分子式：C₂₅H₃₀N₄O₉S₂

結構式：

分子量：594.65700

精確質量：594.14500

PSA：216.16000

LogP：1.45920

物化性質

外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末

密度：1.55 g/cm³

沸點：907.7ºC at 760 mmHg

閃點：502.8ºC

折射率：1.668

分子結構數據

1、 摩爾折射率：142.38

2、 摩爾體積（cm/mol）：381.9

3、 等張比容（90.2K）：1136.6

4、 表面張力（dyne/cm）：78.4

5、 極化率（10-24cm3）：56.44

合成方法

從青黴烷酸出發。青黴烷酸鉀(I)(23.8g，0.1mo1)、碳酸氫鉀(30g，0.3mo1)和四丁銨硫酸氫鹽(3.4g，0.01mo1)溶於200ml二氯甲烷-水(1：1)的混合液中，滴加氯磺酸氯甲酯(11.5ml，0.115mo1)在40ml二氯甲烷的溶液，控制滴加的速度保持反應在30℃以下。加畢，在室溫下攪拌30min。分出有機層，水層用50ml二氯甲烷提取。提取液和有機層合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物溶於150ml乙醚，在助濾劑幫助下，過濾除去不溶物。濾液減壓濃縮，得22.5g無色油狀的化合物(Ⅱ)，收率90%。

化合物(Ⅱ)(20g，0.08mo1)溶於。100ml異丙醇，在攪拌下加入20ml 30%雙氧水，然後再加入5ml 0.5mol/L，鎢酸鈉水溶液。在數分鐘後，反應液的溫度升至約60℃，然後緩慢降低。在室溫放置過夜。冷至0～5℃，過濾析出的結晶性沉澱，用異丙醇(2×20m1)洗，乾燥後得172g化合物(Ⅲ)，收率76.3%，熔點96～97℃。濾液減壓濃縮後，剩餘物用矽膠柱層析，再得2.0g化合物(Ⅲ)，收率8.9%，熔點95～96℃。

另外從青黴烷酸1，1-二氧化物出發。將青黴烷酸1，1-二氧化物(46.6g，0.2mo1)、碳酸氫鈉(63.8g，0.76mo1)和四丁銨硫酸氫鹽(6.8g，0.02mo1)溶於400ml二氯甲烷-水(1：1)混合液中，滴加氯磺酸氯甲酯(23ml，0.23mo1)於50ml二氯甲烷的溶液中，控制滴加的速度保持反應溫度在30℃以下。加畢，在室溫下再攪拌30mino分出有機層，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮至約80ml，再加入300ml異丙醇稀釋。刮磨使產生結晶，減壓蒸去二氯甲烷。在冰櫃中放置過夜。過濾收集結晶，用異丙醇(6×20m1)洗，再用乙醚(2×25m1)洗，乾燥得43.1g化合物(Ⅲ)，收率76.5%，熔點95～97℃。

碳酸鉀(76.0g，0.55mo1)懸浮於625ml二甲基甲醯胺溶液中，加入乙醯乙酸甲酯(108ml，1.0mo1)和氨苄西林三水合物(201.5g，0.5mo1)，先於室溫下攪拌2h，再於0～5℃攪拌4h。加入2.5L乙醚，再攪拌5min，然後於0～5℃下放置30min，讓溶劑沉降。如此得到的剩餘物用1L乙醚再按上述操作進行2次沉降，最後溶於1.25L丙酮。過濾除去不溶物，濾液用1.25L異丙醇稀釋，並接種。再用2L異丙醇稀釋，然後減壓濃縮至約2L。至產生無色的結晶。於0～5℃下放置過夜，過濾收集結晶，用異丙醇(2×150m1)洗，再用乙醚(2×250m1)洗，乾燥得219.1g化合物(Ⅳ)，收率90.0%。

化合物(HI)(56.4g，0.2mo1)和碘化鈉(45g，0.3mo1)溶於150ml丙酮，在室溫下攪拌18h。產生的懸浮液冷至0～5℃，在攪拌下，用飽和碳譬氫鈉將Ph值從3.0調到7.2。滴入0.5mol/L硫代硫酸鈉溶液至脫色，再攪拌，滴加150ml水使析出無色結晶。過濾收集結晶，依次用丙酮-水(1：1)(2×20ml)、乙醚(2×20ml)洗，乾燥得62.8g化合物(V)，收率84.2%，熔點100～102℃。

化合物(Ⅳ)(276.8g，0.57mo1)溶於1L二甲基甲醯胺，在5℃和攪拌下加入化合物(V)(186.6g，0.5mo1)，在5～10℃下攪拌15min。在攪拌狀態下，將反應液傾人用冰冷卻的4L乙酸乙酯和2L飽和氯化鈣水溶液的混合液中。分出有機層，用飽和氯化鈣(2×500ml)洗，過濾。濾液減壓濃縮至約1L。該溶液中含化合物(Ⅵ)，無需分離，加入500ml水和500ml正丁醇。在攪拌下，滴加4mol/L鹽酸至Ph=2.5，以脫去化合物(VI)中氨基的保護基。在攪拌下，再加入1L乙醚和500ral水。分出水層，有機層用800ral水提取。提取液和水層合併，用1L乙醚洗後，再加入640g氯化鈉和2L二氯甲烷，攪拌15min。分出有機層，水層用1L二氯甲烷提取。提取液和有機層合併，用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮至約600ml，加入200ml 2一丁酮，在冰櫃中放置過夜。過濾收集產生的結晶：用2-丁酮(2×100ml)洗，再用乙醚(2×200ml)洗，乾燥得250.2g鹽酸舒他西林，收率79.2%，熔點150～170℃(分解)。

用途

屬抗感染類藥。半合成青黴素，對肺炎球菌、腸球菌、大腸桿菌、葡萄球菌屬、流感桿菌等有抗菌作用。用於肺炎、肺化膿症、急性支氣管炎、咽喉炎、淋病、子宮內感染、膀胱炎、角膜潰瘍等。

化合物相關藥品說明

簡介

舒他西林(sultamicillin, STA)是由β-內醯胺抗生素氨苄西林(ampicillin, ABPC)與β-內醯胺酶抑制劑舒巴坦(sulbactam, SB)以亞甲橋相連線而成的雙酯,是一種新的耐β-內醯胺酶的口服抗生素。在體內經腸內酯酶水解成舒巴坦及氨苄西林。舒巴坦和氨苄西林同時存在時，不僅保護氨苄西林免受β內醯胺酶的水解破壞，而且還擴大了氨苄西林的抗菌譜，對葡萄球菌產酶株、不動桿菌屬和脆弱擬桿菌等細菌也具有良好的抗菌活性。本品對包括產黴菌株在內的葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋病奈瑟菌、梭桿菌屬、消化球菌屬、消化鏈球菌屬及包括脆弱擬桿菌在內的擬桿菌屬均具抗菌活性。氨苄西林為青黴素類抗生素，作用於細胞活性繁殖階段，通過對細胞壁黏肽生物合成的抑制，而起殺菌作用。舒巴坦本身抑菌作用較弱，是一種競爭性、不可逆的β內醯胺酶抑制劑，與β內醯胺類抗生素聯合套用後，能獲得良好的協同作用。

舒巴坦為美國Pfizer(瑞輝)製藥廠研究室於1978年研製成功並報告其藥理作用。而舒他西林於1979年在日本研製成功, 80年代套用於臨床, 並不斷有大量的臨床套用的報告。我國於1988年由東北第六製藥廠仿製成功。其後我國的深圳海濱藥業有限公司、廣東彼迪藥業有限公司等廠家先後生產出舒他西林製劑, 並提供臨床套用, 取得明顯的療效。

藥理作用

舒巴坦/氨苄西林是由屬於β-內醯胺類抗生素的氨苄西林和屬於β-內醯胺酶抑制劑的舒巴坦共同組成的混合物，重量（效價）比為1∶2，臨床上供注射用藥。舒他西林組分之一氨苄西林為半合成的廣譜青黴素，屬氨基青黴素類。其抗菌作用機制與青黴素相同，系通過與細菌主要青黴素結合蛋白（PBPs）結合，干擾細菌細胞壁的合成而起抗菌作用，其作用特點是廣譜，不耐青黴素酶。舒他西林的另一組分舒巴坦為半合成β-內醯胺酶抑制劑。它除對淋球菌和不動桿菌屬有抗菌活性外，不具有其他抗菌活性，但它對金黃色葡萄球菌和多數革蘭陰性菌所產生的β-內醯胺酶有很強的不可逆的競爭性抑制作用。當藥物進入細菌體後，舒巴坦與細菌體內的β-內醯胺酶（或胞外酶）產生不可逆的結合，可保護β-內醯胺類抗生素不受β-內醯胺酶水解，增強β-內醯胺類抗生素抗菌作用。舒巴坦與氨苄西林聯合套用，不僅保護了β-內醯胺類抗生素（氨苄西林）免受酶的水解破壞，增強了其抗菌作用，而且還擴大了抗菌譜，增強了抗菌活性，具有廣譜、耐酶的特點。舒巴坦/氨苄西林對包括產酶菌株在內的葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸桿菌屬、流感桿菌、卡他莫拉菌、大腸桿菌、克雷白菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球菌、梭桿菌屬、消化球菌屬、消化鏈球菌屬及包括脆弱擬桿菌在內的擬桿菌屬均具抗菌活性。舒他西林對銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌、普羅威登菌、腸桿菌屬、莫根菌屬和沙雷菌屬無作用。

藥代動力學

1g舒巴坦後，血藥濃度峰值分別為109～150μg/ml和44～88μg/ml。肌注氨苄西林1g，舒巴坦0.5g後的血藥峰值濃度分別為8～37μg/ml和6～24μg/ml。兩者在組織、體液中分布良好。其中，在膽汁中藥物濃度較高，在腦脊液中藥物濃度較低。多數情況下藥物並不能很好滲透進腦脊液，但在腦膜炎患者的腦脊液中能達到可檢出的程度。舒他西林是否能分泌入乳汁中目前尚不清楚。舒巴坦與氨苄西林的血漿蛋白結合率分別為38%和28%；血清半衰期分別為0.75h與1h。兩藥主要以原形經腎隨尿液排泄，給藥後8h兩者約75%～85%以原形隨尿液排出，另有部分經膽汁排泄（氨苄西林2.8%，舒巴坦1%）。兩藥均可經血液透析有效清除。舒他西林口服後在腸壁經腸內酯酶水解成舒巴坦及氨苄西林，其生物利用度相當於等量的舒巴坦，50%～70%以原形從尿排出。

適應症

1.舒他西林適用於敏感菌引起的下列系統感染：

⑴呼吸系統感染，如鼻竇炎、中耳炎與扁桃體炎等上呼吸道感染；細菌性肺炎、支氣管炎等下呼吸道感染。

⑵腹內感染，如腹膜炎、膽管炎、膽囊炎等。

⑶泌尿生殖系統感染，如尿路感染、腎盂腎炎、膀胱炎、子宮內膜炎、盆腔炎等（包括淋病）。

⑷皮膚、軟組織感染。

⑸骨、關節感染。

⑹其它嚴重感染，如細菌性敗血症。

2.舒他西林也用於初期使用氨苄西林/舒巴坦注射（肌肉或靜脈）病人的後期維持治療。

禁忌症

(1)青黴素皮試陽性反應者、對本品及其他青黴素類藥物過敏者禁用。

(2)傳染性單核細胞增多症、巨細胞病毒感染、淋巴細胞白血病、淋巴瘤患者禁用。

用法用量

1.（1）每次0.75～1.5g，每天2～4次。每天最大劑量不超過6g；（2）靜脈給藥：每次1.5～3g，每天2～4次。每天最大劑量不超過12g（其中舒巴坦每天劑量最高不超過4g）。

2.兒童靜脈給藥：每天100～200mg/kg，分次給藥。

3.腎功能不全時劑量:腎功能不全者須根據血漿肌酐清除率調整劑量:（1）血漿肌酐清除率大於或等於每分鐘30ml者，其半衰期為1h，給藥間期應調整為每6～8小時1次；（2）血漿肌酐清除率為每分鐘15～29ml者，其半衰期為5h，給藥間期應調整為每12小時1次；（3）血漿肌酐清除率為每分鐘5～14ml者，其半衰期為9h，給藥間期應調整為每24小時1次。

不良反應

使用舒他西林發生不良反應者低於10%，其中僅0.7%因嚴重不良反應而需停止治療。

1.肌內注射或靜脈給藥時致注射部位疼痛較為多見，約占3.6%。

2.皮疹發生率較其他青黴素高，約占1%～6%。偶可發生剝脫性皮炎、過敏性休克。

3.少數患者用藥後可出現血清丙氨酸氨基轉移氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶一過性升高。

4.偶有腹瀉、噁心等胃腸道症狀。

5.消化系統反應（嘔吐、腹瀉等）、血液系統反應（貧血、血小板減少等）以及皮疹、轉氨酶暫時升高等。

6.發生不敏感微生物包括真菌的二重感染時，應停藥並適當更換藥物治療。

7.定期檢查肝、腎、造血系統功能。

注意事項

(1)患者每次開始服用本品前，必須先進行青黴素皮試。

(2)對頭孢菌素類藥物過敏者及有哮喘、濕疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者慎用。

(3)本品與其他青黴素類藥物之間有交叉過敏性。若有過敏反應產生，則應立即停用本品，並採取相應措施。

(4)腎功能減退者應根據血漿肌酐清除率調整劑量或給藥間期。

(5)對懷疑為伴梅毒損害之淋病患者，在使用本品前應進行暗視野檢查，並至少在4個月內，每月接受血清試驗一次。

(6)長期或大劑量服用本品者，應定期檢查肝、腎、造血系統功能和檢測血清鉀或鈉。

(7)對實驗室檢查指標的干擾：①硫酸銅法尿糖試驗可呈假陽性，但葡萄糖酶試驗法不受影響;②可使血清丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶測定值升高。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

由於尚未有孕婦及哺乳期婦女使用的安全性資料，因此，孕婦及哺乳期婦女應慎用。

藥物相互作用

1.卡那黴素可加強舒他西林對大腸桿菌、變形桿菌和腸桿菌屬的體外抗菌作用。

2.慶大霉黴素可加強舒他西林對B組鏈球菌的體外殺菌作用。

3.丙磺舒可使氨苄西林在腎中清除變緩，使舒他西林的血藥濃度升高。

4.舒他西林與氯黴素聯用後，在體外對流感桿菌作用影響不一。氯黴素在高濃度（5～10μg/ml）時對舒他西林無拮抗現象，在低濃度（1～2μg/ml）時可使氨苄西林的殺菌作用減弱，但對氯黴素的抗菌作用無影響。且兩藥合用於治療細菌性腦膜炎時，遠期後遺症的發生率比兩藥單用時高。

5.林可黴素可抑制舒他西林在體外對金黃色葡萄球菌的抗菌作用。

6.別嘌醇可使舒他西林皮膚黏膜反應發生率增加，尤其多見於高尿酸血症。

7.舒他西林能刺激雌激素代謝或減少其腸肝循環，降低口服避孕藥的藥效。

8.舒他西林可減弱傷寒活疫苗的免疫效應，可能的機制是對傷寒沙門菌有抗菌活性。

9.舒他西林在含葡萄糖或其他糖類（碳水化合物）溶液中較不穩定，且不能與氨基糖苷類藥物在同一容器中混合。

專家點評

舒他西林為舒巴坦鈉和氯苄西林鈉的複方製劑。克服了因細菌產生β-內醯胺酶而對氨苄西林產生的耐藥性，維持並擴大了氨苄西林的抗菌譜。臨床多用於呼吸系統、泌尿系統的一般感染。也可用於鼻竇炎、中耳炎、腹膜炎、膽囊炎、腦膜炎以及皮膚和軟組織感染等。舒他西林治療淋病有效率為81%，舒他西林與β-內醯胺酶類抗生素聯合套用產生協同作用。舒他西林對多種G與G細菌有效。

藥典標準

鑑別

⑴取該品約5mg，加鹽酸羥胺試液1ml，振搖，使溶解，放置10分鐘，加入酸性硫酸鐵銨試液1ml，搖勻，溶液顯紅褐色。⑵在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致。⑶該品的紅外光吸收圖譜應與舒他西林對照品的圖譜一致。

檢查

酸度取該品，加水製成每1ml中含10mg的混懸液，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄ⅥH），pH值為5.0～7.0。氨苄西林與舒巴坦照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄ⅤD）測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鈉水溶液（NaH2PO4·2H2O3.12g，加水750ml使溶解，用稀磷酸調節pH值為3.1，用水稀釋到1000ml)-甲醇（51:49）為流動相；檢測波長為215nm。舒巴坦、氨苄西林峰與其他雜質峰的分離度應符合規定。測定法取該品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加少許乙腈溶解後加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，立即量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取氨苄西林對照品25mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取6ml，置100ml量瓶中，用流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻。取舒巴坦對照品25mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻。分別量取上述對照品溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算。含氨苄西林（C16H19N3O4S）不得過3.0%，含舒巴坦（C8H11NO5S）不得過1.0%。水分取該品，照水分測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅧM第一法A）測定，含水分不得過1.0%。熾灼殘渣取該品1.0g，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄ⅧN），遺留殘渣不得過0.2%。重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄ⅧH第一法）含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄ⅤD）測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鈉水溶液（NaH2PO4·2H2O3.12g，加水750ml使溶解，用稀磷酸調節pH值為3.1，用水稀釋至1000ml)-甲醇（51:49）為流動相；檢測波長為230nm，理論板數按舒他西林色譜峰計算應不低於1500，舒他西林峰與雜質峰的分離度應符合規定。測定法取該品約15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加少許乙腈溶解後，再加流動相超聲溶解並稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取20μl注入液相色譜儀；另取舒他西林對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算供試品中含C25H30N4O9S2的含量。

市場前景

舒他西林，由於它抗菌作用強，療效顯著，用途廣泛，世界各國競相開發生產，並廣泛用於臨床，銷售額逐年增長，1989年國際市場舒他西林銷售額僅1.40億美元，時至1996年猛增至3.26億美元，1999年已接近5億美元，年均增長17%，顯示了廣闊的市場前景。近年來，國內舒他西林銷售情況與國際市場同步上升，據中國醫藥商業協會對全國20家（北京、上海、天津、大連、山東、哈爾濱、南京、無錫、常州、武漢、南通、陝西、淮南、福州、南寧、唐山、洛陽、廣州等）醫藥站（公司）1996年和1997年藥品銷售額統計數據顯示，舒他西林針劑1996年銷售額為173萬元，排序為第303位，1997年銷售額躍升至221萬元，排序上升至252位。近兩年繼續呈上升態勢。舒他西林針的價格近年來一直較為穩定，在今年瀋陽全國藥品交易會上，0.75克/支的舒他西林針價格在21.50元～25.50元之間，與上年6月的天津全國藥品交易會相當。據業內人士介紹，西安、杭州、長沙、天津、武漢、廣州、哈爾濱等一些大、中城市使用國產舒他西林已占絕對優勢，並將逐步替代進口產品。與此同時，美國輝瑞公司產的舒他西林受國產舒他西林的衝擊，市場份額步步下滑。目前舒他西林國內生產廠家有上海第四製藥廠、深圳海濱製藥廠、東北製藥六廠、海南斯達製藥公司等。該品為近年來開發的新品種，國產產品尚不能完全自給，1997年產量只有3噸左右，生產能力為12～15噸，近兩年生產發展較快，產量正在不斷提高。業內人士分析認為，舒他西林目前正處在銷售成長期，市場潛力還很大。

舒他西林膠囊