惡性腫瘤的治療長期以來是一個世界性的難題，隨著對於腫瘤細胞信號傳導途徑的研究不斷深入，人們對腫瘤細胞內部的癌基因及抗癌基因相互作用，以及它們對腫瘤微環境的影響已經越來越清楚，這也使針對腫瘤的特異性分子靶點設計抗腫瘤治療新方案成為可能。
基本介紹
- 中文名：腫瘤抗體
- 作用對象：腫瘤
- 屬性：抗體
- 學科歸屬：醫學
概述,作用,疑難問題,與化療聯合提高療效,
概述
近年來，抗體腫瘤治療藥物研究受到了廣泛的關注，一批新藥被批准上市，成為推動腫瘤治療和醫藥技術產業發展的前沿領域。
我國惡性腫瘤發病率和死亡率仍居高不下，同時面臨已開發國家和開發中國家高發癌譜共存的局面。2000年全球新發癌症病例1010萬，死亡620萬，癌症現患者2240萬。過去10年間，全球癌症的發病及死亡增長了約22%。世界衛生組織(WHO)專家預測，2020年全球人口80億，癌症新發病例將達到2000萬，1200萬人死於癌症，癌症將成為全球最大的公共衛生問題之一；根據世界銀行1996年測算，中國惡性腫瘤造成的經濟損失高達1400多億元人民幣。目前臨床常用的化療、放療和手術切除等腫瘤治療方法，都存在著在殺死癌細胞的同時又會殺傷正常細胞的“弊端”，因此很早就有人提出了對惡性腫瘤“定點清除”或稱為“靶向治療”的新思路，癌症“靶向治療”的最大好處就在於針對性強、效果顯著，在殺傷癌細胞時基本上不損傷正常組織，被認為是未來癌症治療中最具前景的研究方向。包括腫瘤抗體靶向藥物治療、基因治療和病毒治療、細胞載體的靶向治療等全新的腫瘤靶向治療方法湧現出來。特別是作為與功能基因組、蛋白質組研究進展密切相關的抗體靶向藥物更是得到了快速的發展。
由於抗體技術的發展，至今全球已報導的抗體有10多萬種，其中基因工程抗體有1000多種，人源化抗體200多種。目前國際上已有500多種抗體用於診斷與治療，FDA至今已批准18個抗體上市，其中8個是用於腫瘤治療的靶向抗體。單克隆抗體之所以頗受青睞，是由於單克隆抗體具有以下難以比擬的技術優勢：即它比傳統生物藥物產品開發過程更快捷，疾病治療的靶點特異性高、副作用低；患者治療依從性好，具有攜帶各種藥物或毒素等到達靶目標的能力，以及誘導針對疾病的免疫反應的能力。
我國惡性腫瘤發病率和死亡率仍居高不下，同時面臨已開發國家和開發中國家高發癌譜共存的局面。2000年全球新發癌症病例1010萬，死亡620萬，癌症現患者2240萬。過去10年間，全球癌症的發病及死亡增長了約22%。世界衛生組織(WHO)專家預測，2020年全球人口80億，癌症新發病例將達到2000萬，1200萬人死於癌症，癌症將成為全球最大的公共衛生問題之一；根據世界銀行1996年測算，中國惡性腫瘤造成的經濟損失高達1400多億元人民幣。目前臨床常用的化療、放療和手術切除等腫瘤治療方法，都存在著在殺死癌細胞的同時又會殺傷正常細胞的“弊端”，因此很早就有人提出了對惡性腫瘤“定點清除”或稱為“靶向治療”的新思路，癌症“靶向治療”的最大好處就在於針對性強、效果顯著，在殺傷癌細胞時基本上不損傷正常組織，被認為是未來癌症治療中最具前景的研究方向。包括腫瘤抗體靶向藥物治療、基因治療和病毒治療、細胞載體的靶向治療等全新的腫瘤靶向治療方法湧現出來。特別是作為與功能基因組、蛋白質組研究進展密切相關的抗體靶向藥物更是得到了快速的發展。
由於抗體技術的發展，至今全球已報導的抗體有10多萬種，其中基因工程抗體有1000多種，人源化抗體200多種。目前國際上已有500多種抗體用於診斷與治療，FDA至今已批准18個抗體上市，其中8個是用於腫瘤治療的靶向抗體。單克隆抗體之所以頗受青睞，是由於單克隆抗體具有以下難以比擬的技術優勢：即它比傳統生物藥物產品開發過程更快捷，疾病治療的靶點特異性高、副作用低；患者治療依從性好，具有攜帶各種藥物或毒素等到達靶目標的能力，以及誘導針對疾病的免疫反應的能力。
作用
中國醫學科學院、中國協和醫科大學醫藥生物技術研究所甄永蘇院士介紹說，越來越多的抗體藥物治療腫瘤的實驗研究表明，抗體對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用；動物試驗有更高的療效或較低的毒性，體內顯示特異性分布；與腫瘤相關分子靶點有特異性作用；對抗藥性腫瘤細胞有殺傷作用。
中國科學院上海生化及細胞所劉新垣院士認為，抗體靶向腫瘤治療的迅速發展，得益於兩個關鍵性的技術突破。一是人鼠嵌合抗體、人源化抗體和人抗體技術及製備技術的成熟，基本上克服了鼠源性抗體用於人體產生抗體的問題；同時半衰期也延長到數天、甚至到21天之久。二是抗體庫的建立和篩選以及多價重組抗體製備技術的發展，使人們能夠直接獲得特異性強和親和力高的單克隆抗體，如SLAM法製備的抗體的親和力比雜交瘤技術製備的提高1000倍。
中國科學院上海生化及細胞所劉新垣院士認為，抗體靶向腫瘤治療的迅速發展，得益於兩個關鍵性的技術突破。一是人鼠嵌合抗體、人源化抗體和人抗體技術及製備技術的成熟，基本上克服了鼠源性抗體用於人體產生抗體的問題；同時半衰期也延長到數天、甚至到21天之久。二是抗體庫的建立和篩選以及多價重組抗體製備技術的發展，使人們能夠直接獲得特異性強和親和力高的單克隆抗體，如SLAM法製備的抗體的親和力比雜交瘤技術製備的提高1000倍。
疑難問題
雖然腫瘤抗體藥物研究有著諸多獨特的優勢和誘人的市場前景，但劉新垣院士認為，目前抗體治療實體瘤仍存在著諸多需要解決的技術難題。
一是實體腫瘤的細胞被緻密的基質包裹，抗體難以穿透這一屏障；大多數實體腫瘤都存在淋巴回流障礙，導致間質內壓力升高，阻止了抗體進入腫瘤實質。而小部分進入實體腫瘤內部的抗體，首先遇到的是血管周圍的腫瘤細胞而被結合，使得抗體無法到達距離血管較遠的腫瘤細胞。因此目前套用抗體治療大體積的實體腫瘤的療效仍不理想，很多研究建議對於實體腫瘤的抗體治療，主要應考慮選擇用於腫瘤的微小殘留或微轉移病灶中，但這種疾病的治療需要長時間及大規模的多中心臨床試驗才能評估其療效，這也使抗體治療在實體瘤的臨床套用及推廣上受到了一定的限制。
二是由於治療腫瘤的抗體需要量極多，要求產品純度極高，目前的生物工程生產比較困難，因此其產品生產成本及價格均非常昂貴，據Genentech的報告，使用avastin治療10個月將花費4．4萬美元，這使它幾乎成為目前市場上最昂貴的抗腫瘤藥物。
三是腫瘤細胞的異質性，目前的抗體治療是針對腫瘤細胞某個特異性受體，而腫瘤細胞並非均一，因此單一清除含有某種受體的腫瘤細胞並不代表能治癒了腫瘤，特別隨著腫瘤幹細胞概念的出現，腫瘤幹細胞可能與腫瘤細胞存在著不同的表型。因此，目前一些治療方法是在抗體中標上同位素或毒素，儘管提高療效，但其副作用亦隨著增加。因此，抗體腫瘤的藥物依然路途艱辛，尚需要做大量的研究工作。
儘管在腫瘤抗體藥物研發方面還存許多困難，但是近年來治療腫瘤的抗體藥物還是在不斷取得突破性進展。統計數據顯示，目前已有8個產品上市銷售。Rituxan是1997年第一個獲FDA批准上市的抗腫瘤抗體藥物，用於治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤，已治療了30多萬例病人，單藥治療總反應率為50%，其療效與化療治療相同，但幾乎無副作用，聯合化療有效率高達80%以上；針對VEGF的抗體Avastin使晚期結腸癌患者的生存期平均延長了5個月，FDA認為它幾乎對所有的晚期結腸癌患者都有幫助，因此被批准為晚期結腸癌一線用藥。抗體藥物的研究開發已成為生物技術藥物領域的熱點。目前處於臨床前期、臨床I期與臨床II期研究與開發的各類生物技術藥物中，抗體藥物的品種數量位居前列。
一是實體腫瘤的細胞被緻密的基質包裹，抗體難以穿透這一屏障；大多數實體腫瘤都存在淋巴回流障礙，導致間質內壓力升高，阻止了抗體進入腫瘤實質。而小部分進入實體腫瘤內部的抗體，首先遇到的是血管周圍的腫瘤細胞而被結合，使得抗體無法到達距離血管較遠的腫瘤細胞。因此目前套用抗體治療大體積的實體腫瘤的療效仍不理想，很多研究建議對於實體腫瘤的抗體治療，主要應考慮選擇用於腫瘤的微小殘留或微轉移病灶中，但這種疾病的治療需要長時間及大規模的多中心臨床試驗才能評估其療效，這也使抗體治療在實體瘤的臨床套用及推廣上受到了一定的限制。
二是由於治療腫瘤的抗體需要量極多，要求產品純度極高，目前的生物工程生產比較困難，因此其產品生產成本及價格均非常昂貴，據Genentech的報告，使用avastin治療10個月將花費4．4萬美元，這使它幾乎成為目前市場上最昂貴的抗腫瘤藥物。
三是腫瘤細胞的異質性，目前的抗體治療是針對腫瘤細胞某個特異性受體，而腫瘤細胞並非均一，因此單一清除含有某種受體的腫瘤細胞並不代表能治癒了腫瘤，特別隨著腫瘤幹細胞概念的出現，腫瘤幹細胞可能與腫瘤細胞存在著不同的表型。因此，目前一些治療方法是在抗體中標上同位素或毒素，儘管提高療效，但其副作用亦隨著增加。因此，抗體腫瘤的藥物依然路途艱辛，尚需要做大量的研究工作。
儘管在腫瘤抗體藥物研發方面還存許多困難，但是近年來治療腫瘤的抗體藥物還是在不斷取得突破性進展。統計數據顯示，目前已有8個產品上市銷售。Rituxan是1997年第一個獲FDA批准上市的抗腫瘤抗體藥物，用於治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤，已治療了30多萬例病人，單藥治療總反應率為50%，其療效與化療治療相同，但幾乎無副作用，聯合化療有效率高達80%以上；針對VEGF的抗體Avastin使晚期結腸癌患者的生存期平均延長了5個月，FDA認為它幾乎對所有的晚期結腸癌患者都有幫助，因此被批准為晚期結腸癌一線用藥。抗體藥物的研究開發已成為生物技術藥物領域的熱點。目前處於臨床前期、臨床I期與臨床II期研究與開發的各類生物技術藥物中，抗體藥物的品種數量位居前列。
與化療聯合提高療效
甄永蘇院士強調指出，臨床研究與套用的結果表明，抗體藥物與化療藥物聯合使用可以提高腫瘤的治療效果。抗體藥物與化療藥物聯合的依據是：抗體藥物單獨使用有確定的療效，抗體藥物的毒副作用與化療藥物不同，兩者的作用機制有差異，抗體可能提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。有報導稱，抗體與化療藥物如阿黴素、柔紅黴素、絲裂黴素、平陽黴素或博安黴素等，連線製成的免疫偶聯物在動物實驗證明有顯著的療效。2000年經FDA批准用於治療急性復發性髓性白血病的Mylotarg是由抗CD33單抗與抗腫瘤抗生素calicheamicin構成的偶聯物，也是第一個獲批准用於臨床治療的以化療藥物為“彈頭”的抗體藥物。
抗體藥物與化療藥物的結合為研製新型腫瘤靶向藥物開闢了廣闊途徑，其技術基礎在於：一是抗體藥物的特異性，針對特定的單一抗原表位，具有高度的特異性，這是抗體藥物發揮治療作用的重要基礎。二是抗體藥物的多樣性，主要表現在靶抗原的多樣性，抗體結構的多樣性與作用機制的多樣性，可作為“彈頭”的化療藥物的多樣性。三是製備抗體藥物的定向性，抗體藥物的重要特點之一是可以定向製造，即根據需要製備具有不同治療作用的抗體藥物。可以針對特定的靶分子，定向製備相應的抗體；也可以根據需要選擇相應的“彈頭”藥物或“效應分子”，製備相應的免疫偶聯物或融合蛋白。四是特定的化療藥物與不同的抗體偶聯或構建融合蛋白，可以作為一種技術平台，製備系列化的抗體藥物。
抗原的多樣性、抗體分子結構的多樣性和抗體生物活性的多樣性等，為腫瘤抗體藥物的研發提供了豐富的發展空間。甄永蘇院士認為，抗腫瘤抗體藥物研究的主要趨勢是：一、降低免疫原性，研製嵌合抗體或人源化抗體，或研製小型化抗體亦可降低免疫原性。二、提高對實體瘤的穿透性，研製小型化抗體藥物，包括酶水解獲得的Fab片段和Fab片段等。三、提高對腫瘤細胞的作用強度，研製高效化抗體藥物。將抗體或其片段與具有極強細胞毒性的化療藥物或毒素連線製成偶聯物，或製成基因工程融合蛋白。
有關專家認為，抗體藥物是發現與研製新型藥物的極為豐富的資源。功能基因組和蛋白質組的研究進展，將為發現和研製新藥提供更多的新的分子靶點；天然藥物特別是微生物藥物的研究進展，將為研製抗體藥物提供可以和抗體進行“組裝”的生物活性分子，構建新的抗體藥物；與組合化學等研究的結合，將可獲得為數眾多、化學結構各異的用於製備新的抗體藥物的生物活性分子。隨著人們對腫瘤的基因及其功能認識的不斷深入，對腫瘤的發病機制也將會越來越清楚，這為腫瘤靶向治療的研究奠定了良好的基礎。新一代抗體藥物將憑藉其特異性與靶向性，在腫瘤治療中發揮越來越重要的作用。
抗體藥物與化療藥物的結合為研製新型腫瘤靶向藥物開闢了廣闊途徑，其技術基礎在於：一是抗體藥物的特異性，針對特定的單一抗原表位，具有高度的特異性，這是抗體藥物發揮治療作用的重要基礎。二是抗體藥物的多樣性，主要表現在靶抗原的多樣性，抗體結構的多樣性與作用機制的多樣性，可作為“彈頭”的化療藥物的多樣性。三是製備抗體藥物的定向性，抗體藥物的重要特點之一是可以定向製造，即根據需要製備具有不同治療作用的抗體藥物。可以針對特定的靶分子，定向製備相應的抗體；也可以根據需要選擇相應的“彈頭”藥物或“效應分子”，製備相應的免疫偶聯物或融合蛋白。四是特定的化療藥物與不同的抗體偶聯或構建融合蛋白，可以作為一種技術平台，製備系列化的抗體藥物。
抗原的多樣性、抗體分子結構的多樣性和抗體生物活性的多樣性等，為腫瘤抗體藥物的研發提供了豐富的發展空間。甄永蘇院士認為，抗腫瘤抗體藥物研究的主要趨勢是：一、降低免疫原性，研製嵌合抗體或人源化抗體，或研製小型化抗體亦可降低免疫原性。二、提高對實體瘤的穿透性，研製小型化抗體藥物，包括酶水解獲得的Fab片段和Fab片段等。三、提高對腫瘤細胞的作用強度，研製高效化抗體藥物。將抗體或其片段與具有極強細胞毒性的化療藥物或毒素連線製成偶聯物，或製成基因工程融合蛋白。
有關專家認為，抗體藥物是發現與研製新型藥物的極為豐富的資源。功能基因組和蛋白質組的研究進展，將為發現和研製新藥提供更多的新的分子靶點；天然藥物特別是微生物藥物的研究進展，將為研製抗體藥物提供可以和抗體進行“組裝”的生物活性分子，構建新的抗體藥物；與組合化學等研究的結合，將可獲得為數眾多、化學結構各異的用於製備新的抗體藥物的生物活性分子。隨著人們對腫瘤的基因及其功能認識的不斷深入，對腫瘤的發病機制也將會越來越清楚，這為腫瘤靶向治療的研究奠定了良好的基礎。新一代抗體藥物將憑藉其特異性與靶向性，在腫瘤治療中發揮越來越重要的作用。
