單克隆抗體藥物

抗體是由B淋巴細胞轉化而來的漿細胞分泌的，每個B淋巴細胞株只能產生一種它專有的、針對一種特異性抗原決定簇的抗體。這種從一株單一細胞系產生的抗體就叫單克隆抗體（McAb）,簡稱單抗。第一代單抗由Koehler和Milstein於1975年製備，它來源於小鼠的B細胞雜交瘤，但人體免疫系統可以識別鼠源性單抗，因此其套用受到了很大的限制。1982年，Levy製備了一個針對B淋巴瘤患者瘤細胞的單抗，取得很好效果。隨後開始採用基因工程的方法生產人源或人源化的單抗以及嵌合型的單抗，人-鼠雜交瘤的構建方法是1984年報導的，並於1987年進行了首次臨床試驗，1986年美國FDA批准抗CD3單抗OKT3用於移殖排斥反應。1995年17-1A鼠單抗在歐洲上市用於治療大腸癌。近年來單抗治療藥物迅速發展，一些已經被套用於臨床。

一、 單克隆抗體藥物的分類

單抗藥物一般分為:治療疾病（尤其是腫瘤）的單抗藥劑、抗腫瘤單抗偶聯物、治療其他疾病的單抗。單抗藥劑針對的靶點通常為細胞表面的疾病相關抗原或特定的受體。如:最早被美國FDA批准用於治療腫瘤的單抗藥物利妥昔單抗；抗腫瘤單抗偶聯物，或稱免疫偶聯物(Immunoconjugate)由單抗與有治療作用的物質（如：放射性核素、毒素和藥物等）兩部分構成，其中包括放射免疫偶聯物、免疫毒素、化學免疫偶聯物，此外還有酶結合單抗偶聯物、光敏劑結合單抗偶聯物等。

二、 臨床常用單克隆抗體藥物

1、 作為腫瘤治療藥劑的單克隆抗體藥物

（1）利妥昔單抗

在自身免疫性疾病形成過程中，B細胞起重要作用。CD20是前B細胞向成熟淋巴細胞分化過程中表達的表面抗原，參與調節B細胞的生長和分化。利妥昔單抗（美羅華）是一種針對CD20抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體，是第一個被FDA批准用於臨床治療的單抗。進入人體後可與CD20特異性結合導致B細胞溶解，從而抑制B細胞增殖，誘導成熟B細胞凋亡，但不影響原始B細胞。它能通過介導抗體依賴的細胞毒性（ADCC）、補體依賴的細胞毒性（CDC）作用和抗體與CD20分子結合引起的直接效應，包括抑制細胞生長，改變細胞周期以及凋亡等方式殺死淋巴瘤細胞。

由於利妥昔單抗藥物可以提高腫瘤細胞對化療的敏感性，所以利妥昔單抗藥物的優勢就在於與其他治療藥物及治療方式配合使用。臨床研究表明美羅華單藥或聯合化療治療腫瘤具有良好的療效和安全性，但還是存在一定的毒副作用。夏忠軍等進行的臨床研究：34例確診惰性淋巴瘤的患者接受含利妥昔的方案化療，結果總有效率為92.3%，完全緩解率為60.0%。主要不良反應為骨髓抑制，其他不良反應包括噁心嘔吐，輕度脫髮和肝功能受損等。張曉艷等對4例CD20陽性非霍奇金淋巴瘤（NHL）病人進行5次利妥昔單抗聯合自體外周血幹細胞移植（APBSCT）的治療研究，結果顯示所有病人均對利妥昔單抗耐受良好，植入後在8-11d內達造血重建，表明利妥昔單抗聯合APBSCT治療CD20陽性NHL是一種耐受及效果良好的方法。

（2）曲妥珠單抗

曲妥珠單抗為一種針對HER-2/neu的重組人源化IgG單克隆抗體，能特異性識別Her-2調控的細胞表面蛋白HER-2，使其通過內吞噬作用離開胞膜進入核體內，抑制其介導的信號轉導，從而起到治療腫瘤的作用。美國FDA於1999年批准其上市，2002年在我國上市。大量臨床資料證實曲妥珠單用於乳腺癌的有效率為21%,而且它與化療聯合套用明顯提高了生存時間。據報導，歐洲曲妥珠單抗輔助治療試驗研究了曲妥珠單抗對HER-2陽性伴有或不伴有淋巴結陽性的乳腺癌患者的療效，其中1組給予1年的曲妥珠單抗治療，另1組作為對照。曲妥珠單抗治療1年組與對照組相比，復發風險減少了46%，兩組的整體生存率無明顯區別，說明曲妥珠單抗用於治療輔助化療後的HER-2陽性乳腺癌患者，明顯延長了患者的無病生存期。我國也對曲妥珠進行了臨床研究，沈坤煒等對42例Ⅱ-ⅢA期浸潤性乳腺癌患者紫杉醇聯合曲妥珠單抗治療24周，結果單用新輔助化療組完全緩解率為26.3%，在新輔助化療聯用曲妥珠單抗組為65.2%，可見，對於HER-2過表達的乳腺癌化療聯用曲妥珠單抗能顯著提高完全緩解率。

（3）阿倫珠單抗

阿倫珠單抗是人源化、非結合型單抗，作用靶點為正常與異常B淋巴細胞的CD52抗原，CD52廣泛分布於正常的B淋巴細胞、T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和B淋巴細胞及T淋巴細胞瘤細胞表面，在慢性淋巴細胞白血病細胞表面尤為豐富。它與帶CD52的靶細胞結合後，通過宿主效應子的補體依賴性細胞毒性（CDC）、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和細胞凋亡等機制導致細胞死亡。阿倫珠單抗作為一種作用機制獨特的單克隆抗體，對源於B和T細胞的各種惡性腫瘤具有很好的治療作用。

英國科學家套用阿倫珠單抗和利妥昔單抗治療復發性淋巴瘤患者,結果總反應率為52%,其中完全緩解8%,表明聯合使用阿倫珠單抗和利妥昔單抗是安全可行的。在其它T細胞惡性腫瘤的治療中:對22例Ⅲ-Ⅳ期皮膚T細胞淋巴瘤(蕈樣肉芽腫病和Sezary綜合徵)患者靜脈輸注阿倫珠12周，結果顯示阿倫珠具有非常好的療效，總有效率達55%。其中，紅皮病患者總有效率達69%，片狀斑或皮膚腫瘤患者達40%.阿倫珠單抗聯合其他藥物、化療等治療腫瘤具有顯著的效果。但臨床研究表明，其還存在一些常見併發症，如低血壓、寒顫、發熱，噁心、嘔吐、氣短、支氣管痙攣、皮疹、疲乏、呼吸困難、頭痛、腹瀉、感染等。

（4）西妥昔單抗

西妥昔單抗為IgG1單克隆抗體，是表皮生長因子受體拮抗劑，可與表達於正常細胞和多種腫瘤細胞表面的表皮生長因子受體（EGFR）特異性結合，並競爭性阻斷EGF和其他配體，如a-轉化生長因子（TGF-a）的結合。它通過增加細胞周期抑制因子p27kip使得細胞周期停留在G1期；增加Bax表達和減少bcl-2表達，誘導癌細胞的凋亡；它還可減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子（VEGF）的產生。相關實驗表明，西妥昔單抗可抑制過度表達EGFR的腫瘤細胞的增殖，但是對缺乏EGFR表達的腫瘤細胞則沒有抗腫瘤效果，還發現西妥昔與化療聯用要優於單獨化療。

在對西妥昔單抗聯合化療的研究中,BOAD試驗最為著名。576例晚期結直腸癌(ACRC)患者中82%的EGFR過表達。治療採取兩個方案，第1組用西妥昔單抗聯合伊立替康治療；第2組單獨用西妥昔單抗單藥治療。西妥昔單抗聯合伊立替康與單用西妥昔單抗相比，聯用療效優於單一使用，有效率分別為23%和11%，疾病控制率為56%和32%，疾病進展中位時間為4.1和1.5個月，中位生存時間為8.6和6.9個月，而且西妥昔單抗並沒有增加化療的副作用。以上臨床實驗顯示:西妥昔單抗能夠克服ACRC患者對伊立替康的耐藥性，生存質量明顯提高。西妥昔單抗的毒副作用包括;痤瘡樣皮疹、虛弱、腹痛、噁心、嘔吐、白細胞減少和過敏反應等。其中痤瘡樣皮疹是最常見的不良反應，皮疹主要分布在臉部和軀幹上部，這可能是由於西妥昔單抗干擾了EGF的表皮生理作用所致。

（5）貝伐單抗

貝伐單抗是抗VEGF的人源化單抗，主要通過中和VEGF來阻斷其與內皮細胞上的受體結合，使得腫瘤細胞不能得到養分和氧，起到治療腫瘤的作用。Presta等將鼠抗人VEGF克隆抗體（muMABVEGF）A.4.6.1的互補決定區與人IgG1的恆定區框架嵌合，並對相應胺基酸殘基加以修飾，最終形成了人鼠嵌合型VEGF單抗，仍然有7%的胺基酸來源於鼠抗體。實驗表明，貝伐單抗用於治療腫瘤安全有效。

鄭航等探究貝伐單抗聯合伊立替康治療轉移性結腸癌的療效，90例患者中給予貝伐單抗聯合伊立替康治療的一組有效率為43.3%，血清腫瘤標誌物的濃度治療前後有顯著變化。這說明貝伐聯合伊立替康治療轉移性結腸癌具有更高的疾病控制率。2005年美國臨床腫瘤學會年會上報導了貝伐單抗的最新研究結果，採用貝伐單抗聯合伊立替康和順鉑一線治療轉移性胃癌或者胃食管連線部腺癌的患者，治療的不良反應除了原有伊立替康和順鉑引起的腎髓抑制、胃腸道反應等，還有貝伐單抗造成的不良反應包括栓塞性疾病、胃穿孔等。

2、 抗腫瘤單抗偶聯物

（1） 放射免疫偶聯物

放射免疫治療（RIT）是以單克隆抗體為載體，以放射性核素為彈頭，通過抗體特異性結合腫瘤細胞相關抗原，將產生高能射線的放射性核素靶向到腫瘤細胞，實現對腫瘤的近距離內照射治療。RIT利用攜帶放射性核素的單克隆抗體特異地結合到病灶部位，減少了對正常組織的損傷。90Y-ibri-tumomab是第1個被FDA批准套用於臨床的放射免疫製劑，主要用於復發的淋巴瘤患者或對單獨套用利妥昔單抗療效不佳的患者。

（2） 免疫毒素

免疫毒素是用化學方法或基因工程方法將腫瘤選擇性單抗與經修飾的多肽毒素共價連線而成的腫瘤治療藥物。免疫毒素可與腫瘤細胞表面受體或與細胞表面的靶抗原相結合後內化，繼而在胞內抑制細胞蛋白合成，導致腫瘤細胞死亡。毒素有很多種，如植物毒素、細菌毒素、動物毒素，其中引用最廣泛的是植物毒素中的白喉毒素。美國FDA已經批准了白喉毒素與白細胞介素2重組的免疫毒素ONTAK(DAB389-IL2),用於治療人皮膚T細胞淋巴瘤。

（3） 化學免疫偶聯物

單抗是藥物良好的靶向性載體，通過藥物分子上特殊的功能基團如：羥基、巰基、氨基等，將治療藥物與單抗相連線而組成化學免疫偶聯物，避免了藥物對其他正常組織的毒害作用，選擇性地發揮治療作用。常與單抗進行偶聯的藥物有阿黴素、柔紅黴素、平陽黴素、博安黴素、絲裂黴素、新制癌菌素、氨甲喋呤等。

3、 單克隆抗體藥物在其他疾病中的套用

單克隆抗體藥物不只在腫瘤的治療中取得了很好療效，在其他疾病的治療中也取得了一些療效，例如;奧馬珠單抗（omalizumab）通過與游離IgE結合而顯著降低游離IgE的水平，阻斷IgE與肥大細胞、嗜鹼粒細胞結合，防止炎症介質的釋放。可顯著改善哮喘病人的症狀、肺功能及生活質量，減少哮喘惡化的發作次數，減少糖皮質激素的用量，使用安全，具有很好的耐受性.Mab03.2C1C2在體外能抑制白念珠菌芽管的形成，從而抑制白念珠菌對上皮細胞、內皮細胞的粘附，降低白念珠菌的侵襲力。利妥昔單抗對類風濕和系統性紅斑狼瘡也有很好的治療作用。英夫利昔單抗對類風濕性關節炎患者疼痛、晨僵、關節腫脹等臨床症狀減輕程度就可達60%。另有研究顯示，輸注英夫利昔單抗可快速、顯著緩解頑固性銀屑病、關節炎病人的關節和皮損症狀.英利昔單抗對克羅恩病、潰瘍性結腸炎、酒精性肝病等消化系統疾病都有較好療效，且在推薦的治療範圍內安全性良好。

三、 展望

單克隆抗體藥物在生物技術製藥中占有重要地位，並逐漸成為生物醫藥領域發展的主要方向。從全球市場來看，抗體藥物成了國際製藥業爭奪的焦點，併購成為國際製藥業巨頭快速切入抗體產業的捷徑。此外，目前市場上75%的抗體藥物將於2015年專利到期，這也給我國生物製藥公司提供了介入抗體藥物的時機。單抗藥物治療主要是利用其靶向性來干預疾病發生、發展過程中的各個通路，或是激活宿主對疾病的免疫等。隨著生物醫學的不斷發展，一定會出現具有更高靶向性的單抗和藥效更強的“彈頭”，為患者帶來更大的希望。