抑肽酶

抑肽酶(Trasylol，別名：抑胰肽酶、屈來密多) 能抑制胰蛋白酶及糜蛋白酶，阻止胰臟中其他活性蛋白酶原的激活及胰蛋白酶原的自身激活。臨床用於預防和治療急性胰腺炎、纖維蛋白溶解引起的出血及瀰漫性血管內凝血。還可用於抗休克治療。在腹腔手術後，直接注入腹腔可預防腸粘連。注意胰蛋白酶抑制劑並不等於抑肽酶，兩者並非同義詞。胰蛋白酶抑制劑的正確定義是：胰蛋白酶抑制劑(TI)是一種能夠抑制胰蛋白酶活性的多肽或蛋白。抑肽酶只是胰蛋白酶抑制劑的一種。

簡介

蛋白酶抑制劑是能夠與酶結合而降低酶作用底物分解速率的物質。具有蛋白質性質蛋白酶抑制劑廣泛存在，現已從大豆中分離出了兩種具有蛋白質性質的蛋白酶抑制劑：庫尼茲(Kunitz)胰蛋白酶抑制劑和鮑曼一貝爾克(BB)抑制劑。前者分子質量為20～25ku，主要對胰蛋白酶起專一作用，後者分子質量為8ku，能夠在獨寺的反府位晉抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。

副作用

1 注速過快，偶有噁心、蕁麻疹、發熱、瘙癢及血管痛等。

2 多次注射可能產生靜脈炎及脈搏加快、青色症、多汗、呼吸困難等。

3 少數過敏體質病人用藥後發生變態反應，應停藥。

通用名稱：抑肽酶

英文名稱：Aprotinin

中文別名：屈來賽多、抑胰肽酶

英文別名：Antagosan、Antikrein、Apotinin、Iniprol、Tissucol、Trypsin Inhibitor、Zymofren

藥理

抑肽酶通過按一定化學比例形成的可逆的酶-抑制劑複合物從而抑制人體的胰蛋白酶、纖溶酶、血漿及組織中血管舒緩素。絲氨酸活性的蛋白酶在血管舒緩素-激肽原-激肽系統、補體系統、凝血系統中起著主要作用，而在這些系統中，纖溶酶及血漿血管舒緩素都起關鍵作用。

抑肽酶通過酶上的絲氨酸活性部分，形成抑肽酶-蛋白酶複合物而達到抑制作用。然而與不同的蛋白酶結合，顯示出不同的離解常數。與胰蛋白酶的結合最牢固（Ki=0.06nmoN），這個常數是目前所報導的蛋白質間作用中最低的之一（Laydunski et al．1974）．與人體纖溶酶的結合不很牢固。因為酶-抑制物複合體的K值較大（Ki=1 nmoN），因此可能是可逆的（Wimann，1980），與人血漿血管舒緩素結合的複合物相當不牢固（ki=30nmol/l），但仍在抑肽酶的治療範圍內（Nakahara，1983）。

抑肽酶不僅與游離的酶分子結合，而且可以與已和第三組份結合的酶結合（如果該酶的活性中心還有結合能力）。因此，抑肽酶抑制游離的纖溶酶，也可抑制用鏈激酶進行溶栓治療時形成的中間體-纖維蛋白溶酶鏈激酶複合物（Wimann，1980）。

抑肽酶的抗纖溶作用基於對蛋白水解激活的纖溶酶的抑制，不同於合成的抗纖溶劑，由於對過分激活的纖溶酶的直接抑制作用，抑肽酶不但能保護直接的底物（纖維蛋白）不被纖溶酶降解，並保護著血漿中的纖維蛋白原、Ⅴ、Ⅷ因子及血清中的α2-球蛋白。

在內毒素引起的休克及低血容量休克的實驗中，Trasylol能明顯地抑制激肽原的激活。（Massion et a1．1972）.

Trasylol能夠預防或延遲肺間質水腫（休克肺）的發展。其抑制作用具有劑量及時間的依賴性（Lorthioir et a1．1973）。

在休克時，缺血的胰腺可產生一種高度毒性的肽物質，即心肌抑制因子（MDF）。這種因子與休克的死亡有很大的關係。在出血性、敗血症性及心源性休克以及燒傷休克的鼠、狗、猴及人的血漿中可測到MDF。MDF在所有出血的情況下，可引起心肌收縮力的下降，同時，它引起內臟阻力血管的收縮造成局部缺血，導致更多MDF的產生。而且，由於引起網狀內皮系統的毒性損害，延遲了其在血循環中的清除。Trasylol可以極大地阻止 MDF的產生（Lefer1984）。

藥動學

Trasylol靜脈注射後原形抑肽酶迅速分布於整個細胞外相，從而也使血藥濃度迅速降低（半衰期約 23min）。

藥物分布一旦達到平衡，注射後1～4小時血藥濃度下降的半衰期約 150min。主要分布容積（中心室）約相當於體液的 30%～50%。

抑肽酶以 25萬 KIU/h的劑量 24小時輸注後病人達到恆定的血漿濃度 40～50 KIU/ml。此濃度相當於約1μmol/l，並等於血漿中正常的α2-抗纖維蛋白溶酶濃度。

抑肽酶在腎臟蓄積，也較小程度上在軟骨組織中蓄積。在腎臟的富集是由於抑肽酶結合於近曲小管上皮細胞的刷狀緣，抑肽酶也富集於吞噬溶酶體。由於鹼性的抑肽酶對酸性的蛋白多糖的親合力導致了在軟骨組織中蓄積（Kaller，1968）。

抑肽酶富集於吞噬溶酶體是依賴於腎小管上皮細胞的主動轉運機制，因此也依賴於完整細胞的功能。

肺、脾和胰腺中的濃度與血清的濃度相近。腦、肌肉、胃和腸的濃度最低。

Trasylol實際上不進入腦脊液（CSF）。在狗、豚鼠、健康志願者或神經系統有、無感染的病人的腦脊液中均未檢驗出 Trasylol。

僅有非常有限的 Trasylol透過胎盤屏障。分娩前靜脈注射後，新生兒血液濃度為母血濃度的1/10，其它研究者沒有在已輸注 Trasylol的母體中胎兒血中發現抑肽酶。胎盤對 Trasylol可能不是絕對不透過的，但是其透過顯然是非常緩慢的過程。

適應症

能抑制胰蛋白酶及糜蛋白酶，阻止胰臟中其他活性蛋白酶原的激活及胰蛋白酶原的自身激活，故可用於各型胰腺炎的治療與預防；能抑制纖維蛋白溶酶和纖維蛋白溶酶原的激活因子，阻止纖維蛋白溶酶原的活化，用於治療和預防各種纖維蛋白溶解所引起的急性出血；能抑制血管舒張素，從而抑制其舒張血管、增加毛細血管通透性、降低血壓的作用，用於各種嚴重休克狀態．此外，該品在腹腔手術後直接注人腹腔，能預防腸粘連．

用法用量

⑴. 緩慢靜脈推注（不超過2ml/分），頭2天每日注射8-12萬單位，首劑宜大些.維持量用靜滴，一日2-4萬單位，分4次用.⑵.纖維蛋白溶解引起的急性出血：立即靜注8-12萬單位，以後每2小時1萬單位. ⑶.預防劑量：術前1日開始，每日注射2萬單位，共3天. 治療腸瘺及連續滲血可局部使用.⑷.預防術後腸粘連：手術切口閉合前，腹腔內直接注入2-4萬單位，勿與傷口接觸。

[用法及用量]為防止過敏或假性過敏的危險，應先給1ml（1萬 KIU）至少10min後，如無反應，再給餘下的劑量。Trasylol給藥時必須使病人仰臥，而且必須緩慢靜脈注射或短時滴注（最大 5ml/min）。

纖維蛋白溶解亢進性出血：

開始劑量 50萬 KIU（相當於 70mg抑肽酶），緩慢靜脈注射或短時滴注（最大 5ml/min），接著每 4小時 20萬 KIU（相當於 28mg抑肽酶）。

產科出血：開始 100萬KIU（極當於 140mg抑肽酶），接著每小時 20萬 KIU（相當於 28mg抑肽酶）至出血停止。

兒童：劑量按體重計算，通常 2萬（相當於 2.8mg抑肽酶）KIU/kg·d。

體外循環的心血管外科：在誘導麻醉後和胸骨切開前緩慢靜脈注射或短時輸注（20～30分鐘內）負荷量 200萬 KIU（相當於280mg抑肽酶），再向心肺機泵中加200萬 KIU（相當於280mg抑肽酶），繼開始的負荷劑量後，接著連續每小時靜脈輸注 50萬KIU（相當於 70mg抑肽酶）至手術結束止。

小兒的心臟外科：體表面積大於 1.16平方米的患兒，按上述成人劑量給藥，體表面小於1.16平方米者，按240mg/平方米體表面積分別給予靜脈及預充液中，靜脈維持量按 56g/平方米·h靜脈滴入。

臨床經驗表明一般腎功能減退病人不需特殊的劑量調整。

[製劑與規格]

每瓶 50ml等張溶液含50萬KIU，5瓶盒裝。

每安瓿 10ml等張溶液含20萬KIU，5安瓿裝。

每安瓿 5ml等張溶液含10萬KIU，5或25安瓿裝。

[貯藏]在20℃條件下，安瓿和瓶裝Trasylol有效期為4年。

禁用慎用

對抑肽酶過敏者禁忌使用該品。

動物試驗顯示該品雖無任何致畸和胚胎毒性作用，然而根據一般的原則，妊娠頭三個月不應使用。

給藥說明

使用該品可能發生過敏和類過敏反應（< 0.5%）。症狀範圍自皮疹、瘙癢、呼吸困難、噁心、心動過速到循環衰竭的過敏性休克，可導致個別病例死亡。

輸注時出現高敏反應，應立即停止給藥，進行急救處理，（如套用腎上腺素、腎上腺皮質激素和擴容治療）。

用於過去曾接受抑肽酶治療的病人因可能出現過敏反應，應至少在給主劑量前10分鐘給予初劑量1mg進行觀察，無反應時再給其餘劑量。此外，還應在給主劑量前立即靜脈給予H1-拮抗劑（抗組織胺劑）和H2-拮抗劑（如甲氰米胍）。

已知對某些藥物過敏及過敏體質的病人應在嚴密觀察下非常小心地用抑肽酶治療，因可發生假性過敏反應，對這些病人也應提前靜脈給予Hl-和H2-拮抗劑。

體外循環套用注意：

Trasylol加到肝素化血中可延長全血的凝血時間。高劑量Trasylol治療時延長激活全凝血時間（ACT），接受上述劑量。

套用於體外循環的病人，ACT應保持在750秒以上，或者用肝素—精氨酸分析調整控制肝素水平。

應根據病人固定的體重劑量方案和心肺分流的時間給肝素可確保有足夠的循環肝素。

確定中和肝素需用的精氨酸劑量應按給予肝素的總量，而不是根據 Hemochron法測得的ACT。

Trasylol對血栓溶解劑（如鏈激酶、t-PA、尿激酶）有劑量依賴的抑制作用。

Trasylol加到肝素化血中延長全血的凝血時間。

該品禁止與其它藥物配伍。必須避免在已混合的輸液中給予。該品尤其避免與β-內醯胺類抗生素合用。

該品與含有其它成分的水溶液混合的數據：

羥乙基澱粉：在24小時內未顯示出 Trasylol活性的喪失。

葡萄糖液：在24小時內未顯示出 Trasylol活性的喪失。

營養液：考慮到營養液的不同組成，Trasylor應與營養液分別輸注，尤其營養液中含有胺基酸或脂肪乳劑。

注意：如安瓿和藥瓶內容物混濁，禁止使用。安瓿和藥瓶開啟後立即使用。

不良反應

少數病人可出現過敏反應，應立即停藥.輸注過快有時出現噁心，嘔吐，發熱，搔癢，尋麻疹等。支氣管痙攣、胃腸道不適、皮疹、心動過速等均屬過敏反應。

較少見的不良反應有：治療胰腺炎時可出現凝血機制障礙、過敏性休克等。

使用該品可能發生過敏和類過敏反應（< 0.5%）。症狀範圍自皮疹、瘙癢、呼吸困難、噁心、心動過速到循環衰竭的過敏性休克，可導致個別病例死亡。

心臟外科病人高劑量 Trasylol治療期間，血清肌酐可一過性增高。

輸注抑肽酶後可能出現血栓性靜脈炎。

相互作用

該品禁止與皮質激素、肝素、含氮胺基酸的營養液及四環素等藥物配伍用。

市場情況

2007年12月17日，根據國家藥品不良反應檢測中心報告的監測數據，使用抑肽酶注射劑可引起過敏、休克、心悸、胸悶、呼吸困難、發熱、嘔吐等。為保障公眾用藥安全，國家食品藥品監督管理局組織專家對該品種進行了綜合評價，認為：國內外檢測和研究資料表明，對於部分患者使用該藥的風險大於利益。依據《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》，決定暫停抑肽酶注射劑在我國的銷售和使用。