本品為從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養中獲得的一種酶蛋白。由分子量分別為33000 （LMW-tcu-PA）和54000（HMW-tcu-PA）兩部分組成。本品直接作用於內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，後者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。本品對新形成的血栓起效快、效果好。本品還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導的血小板聚集，預防血栓形成。本品在靜脈滴注後，患者體內纖溶酶活性明顯提高；停藥幾小時後，纖溶酶活性恢復原水平。
基本介紹
基本信息,藥典標準,來源含量,製法要求,性狀,鑑別,檢查,效價測定,類別,貯藏,製劑,藥物說明,分類,劑型,藥效學論,藥代動力學,適應症,用法用量,禁用慎用,不良反應,注意事項,藥物過量,藥物的相互作用,中毒,專家點評,
基本信息
中文名稱：尿激酶
尿激酶
尿激酶中文別名：雅激酶；尿活素；人纖溶酶；人纖維蛋白溶酶；尿激酶6000；天普洛欣；威力尿激酶；雅激酶；尿酸氧化酶
英文名稱：Urokinase
英文別名：Urokinase [USAN:INN:BAN:JAN]；Actosolv；Breokinase；E.C. 3.4.21.31；E.C. 3.4.21.73；E.C. 3.4.99.26；Kinase (enzyme-activating), uro-urokinase；Kinlytic；Plasminokinase, urinary；TCUK；Tissue culture urokinase；Two-chain urokinase；UK；UNII-83G67E21XI；Ukidan；Urochinasi；Urochinasi [DCIT]；Urokinasum；Urokinasum [INN-Latin]；Uroquinasa；Uroquinasa [INN-Spanish]；WIN 22005；Win-Kinase；Kinase (enzyme-activating), uro-；Abbokinase；Breokinase；Purochin；Ukidan；Urokinasum
CAS：9039-53-6
EINECS：232-917-9
分子式：C21H25BrN2O3
分子量：433.35
性狀：該品為白色狀粉末
藥典標準
來源含量
本品系從新鮮人尿中提取的一種能激活纖維蛋白溶酶原的酶。它是由高分子量尿激酶（Mw 54000）和低分子量尿激酶（Mw 33000）組成的混合物，高分子量尿激酶含量不得少於90%，每1mg蛋白中尿激酶活力不得少於12萬單位。
製法要求
本品應從健康人群的尿中提取，生產過程應符合現行版《藥品生產質量管理規範》要求。本品在生產過程中需經60℃加熱10小時，以使病毒滅活。
性狀
本品為白色或類白色狀粉末。
鑑別
取效價測定項下的供試品溶液，用巴比妥一氯化鈉緩衝液（pH 7.8）稀釋成每1ml中含20單位的溶液，吸取1ml，加牛纖維蛋白原溶液0.3ml，再依次加入牛纖維蛋白溶酶原溶液0.2ml與牛凝血酶溶液0.2ml，迅速搖勻，立即置37℃±0.5℃恆溫水浴中保溫，立即記時。應在30～45秒內凝結，且凝塊在15分鐘內重新溶解。以0.9%氯化鈉溶液作空白，同法操作，凝塊在2小時內不溶（試劑的配製同效價測定）。
檢查
1 溶液的澄清度與顏色
取本品，加0.9%氯化鈉溶液製成每1ml中含3000單位的溶液，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A和B），應澄清無色。
2 分子組分比
取本品，加水溶解並製成每1ml中含2mg的溶液後，加入等體積的緩衝液（取濃縮膠緩衝液2.5ml、20%十二烷基硫酸鈉溶液2.5ml、0.1%溴酚藍溶液1.0ml與87%甘油溶液3.5ml，加水至10ml），置水浴中3分鐘，放冷，作為供試品溶液；取供試品溶液10μl，加至樣品孔，照電泳法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ F第五法考馬斯亮藍染色）測定，按下式計算高分子量尿激酶相對含量（%）。
3 乾燥失重
取本品，以五氧化二磷為乾燥劑，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得大於5.0%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
4 B肝表面抗原
取本品，加0.9%氯化鈉溶液製成每1ml中含10mg的溶液，按試劑盒說明書項下測定，應為陰性。
5 異常毒性
取本品，加氯化鈉注射液製成每1ml中含5000單位的溶液，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ C），按靜脈注射法給藥，應符合規定。
6 細菌內毒素
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ E），每1萬單位尿激酶中含內毒素的量應小於1.0EU。
7 凝血質樣活性物質
（1）血漿的製備 取新鮮兔血，加入3.8%枸櫞酸鈉溶液（每9ml兔血加3.8%枸櫞酸鈉溶液1ml），混勻，在2～8℃條件下，以每分鐘5000轉離心20分鐘。取上清液在-20℃速凍保存備用，用前在25℃融化。
（2）測定法 取本品，加巴比妥緩衝液（pH 7.4）溶解並稀釋製成每1ml中各含5000單位、2500單位、1250單位、625單位與312單位的供試品溶液。若供試品中含乙二胺四醋酸鹽或磷酸鹽，必須先經巴比妥緩衝液（pH 7.4）在2℃透析除去，再配成上述濃度的溶液。
取小試管（12mm×75mm）7支，在第1管和第7管各加入巴比妥緩衝液（pH 7.4）0.1ml作空白對照，其餘5管分別加入上述倍比稀釋的供試品溶液各0.1ml，再依次加入6-氨基己酸溶液[取6-氨基己酸1.97g，加巴比妥緩衝液（pH 7.4）使溶解，並稀釋至50ml]和血漿各0.1ml，輕輕搖勻，在25℃水浴中，靜置3分鐘，加入已預溫至25℃的氯化鈣溶液（取氯化鈣1.84g，加水使溶解並稀釋至500ml）0.1ml，混勻，放入水浴，並立即計時。注意觀察血漿凝固，終點判斷為輕輕傾斜試管置水平狀，溶液呈斜面但不流動，記錄凝固時間（秒）。每種濃度測3次，求平均值（3次測定中最大值與最小值的差不得超過平均值的10%）。以供試品溶液濃度的對數為縱坐標，復鈣縮短時間（空白管的凝固時間減去供試品管的凝固時間）為橫坐標繪圖。連線不同稀釋度的供試品各點，應成一直線，延伸直線與縱坐標軸的交點為供試品濃度，即凝血質樣活性為零值時的供試品酶活力，按每1ml供試品溶液的單位表示，每1ml應不得少於150單位。
效價測定
1 酶活力
（1）試劑 牛纖維蛋白原溶液取牛纖維蛋白原，加巴比妥一氯化鈉緩衝液（pH 7.8）製成每1ml中含6.67mg可凝結蛋白的溶液。
牛凝血酶溶液 取牛凝血酶，加巴比妥一氯化鈉緩衝液（pH 7.8）製成每1ml中含6.0單位的溶液。
牛纖維蛋白溶酶原溶液 取牛纖維蛋白溶酶原，加三羥甲基氨基甲烷緩衝液（pH 9.0）製成每1ml中含1～1.4酪蛋白單位的溶液（如溶液渾濁，離心，取上清液備用）。
混合溶液 臨用前取等體積的牛凝血酶溶液和牛纖維蛋白溶酶原溶液，混勻。
（2）標準品溶液的製備 取尿激酶標準品，加巴比妥－氯化鈉緩衝液（pH 7.8）溶解並定量稀釋製成每1ml中含60單位的溶液。
（3）供試品溶液的製備 取本品適量，加巴比妥－氯化鈉緩衝液（pH 7.8）溶解，混勻，並定量稀釋成與標準品溶液相同的濃度。
（4）測定法 取試管4支，各加牛纖維蛋白原溶液0.3ml，置37℃±0.5℃水浴中，分別加入巴比妥－氯化鈉緩衝液（pH 7.8）0.9ml、0.8ml、0.7ml、0.6ml，依次加標準品溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml，再分別加混合溶液0.4ml，立即搖勻，分別計時。反應系統應在30～40秒內凝結，當凝塊內小氣泡上升到反應系統體積一半時作為反應終點，立即記時。每種濃度測3次，求平均值（3次測定中最大值與最小值的差不得超過平均值的10%）。以尿激酶濃度的對數為橫坐標，以反應終點時間的對數為縱坐標，進行線性回歸。供試品按上法測定，用線性回歸方程求得效價，計算每1mg中供試品的效價（單位）。
2 蛋白質含量
取本品約10mg，精密稱定，照蛋白質含量測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅶ M第一法）測定，即得。
3 比活
每1mg蛋白中含尿激酶活力單位數。
類別
溶栓藥。
貯藏
遮光，密封，在10℃以下保存。
製劑
注射用尿激酶
藥物說明
分類
循環系統藥物> 抗血栓藥物> 溶栓藥
劑型
注射（粉針）劑:500U，1 000U，5 000U，1萬U，2萬U，5萬U，10萬U，20萬U，25萬U，50萬U，150萬U，250萬U。
藥效學論
該品直接作用於內源性纖維蛋白溶解系統能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，後者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。該品對新形成的血栓起效快、效果好。該品還能提高血管ADP酶活性、抑制ADP誘導的血小板聚集、預防血栓形成。該品在靜脈滴注後，患者體內纖溶酶活性明顯提高；停藥幾小時後，纖溶酶活性恢復原水平，但血漿纖維蛋白或纖維蛋白原水平的降低，以及它們的降解產物的增加可持續12-24小時。該品顯示溶栓效應與藥物劑量，給藥的時間窗明顯的相關性。該品毒性很低，小鼠靜脈注射半數致死量大於100萬國際單位/公斤體重。亦無明顯抗原性、致畸性、致癌性和致突變性。臨床套用罕有過敏反應報導；但是，鑒於該品增加纖溶酶活性，降低血循環中的未結合型纖溶酶原和與纖維蛋白結合的纖溶酶原，可能出現嚴重的出血危險。
尿激酶
尿激酶藥代動力學
靜脈注射尿激酶後，纖溶酶的活性迅速上升，15min達高峰，6h後仍在升高；纖維蛋白原約降至1000mg/L，24h後方緩慢回升至正常。尿激酶在肝臟中代謝，其體內半衰期約為20min，肝功能不全患者的半衰期有所延長。少量藥物隨膽汁和尿液排出體外。
適應症
該品主要用於血栓栓塞性疾病的溶栓治療。包括急性廣泛性肺栓塞、胸痛6—12小時內的冠狀動脈栓塞和心肌梗死、症狀短於3—6小時的急性期腦血管栓塞、視網膜動脈栓塞和其他外周動脈栓塞症狀嚴重的骼-股靜脈血栓形成者。也用於人工心瓣手術後預防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通暢等。溶栓的療效均需後繼的肝素抗凝加以維持。
尿激酶
尿激酶該品為酶類溶血栓藥，能激活體內纖溶酶原轉為纖溶酶，從而水解纖維蛋白使新鮮形成的血栓溶解。用於急性心肌梗塞、急性腦血栓形成和腦血管栓塞、肢體周圍動靜脈血栓、中央視網膜動靜脈血栓及其他新鮮血栓閉塞性疾病。該品對陳舊性血栓無明顯療效。亦適用於治療腦血栓形成、周圍血管栓塞、中央視網膜血管栓塞、急性心肌梗死等新鮮血栓栓塞性疾病，以及腎移植、整形外科手術等出現的血栓形成，均有較好的療效。
用法用量
靜脈推注或靜脈滴注，每日4～6萬u，溶於20～40ml生理鹽水，1次或2～3次推注；或溶於5%葡萄糖生理鹽水或低分子右旋糖酐250ml中滴注。一般7～10日為一療程，或酌情增減。1.腦血管疾病：在急性腦血栓形成的中風症狀出現6h～6日內，用6萬u靜脈推注或滴注。
尿激酶
尿激酶2.急性靜脈血栓形成：首次劑量可以每日6萬～18萬u，以後改為6萬 u，1日2次，用7～10日。
3.急性動脈栓塞取栓術時：注射該品6萬u，術後繼續用6萬u，1日2次，用 5～7日。
4.急性心肌梗死：以50萬u溶於25%葡萄糖液20ml中靜脈推注，再以50萬u加於5%葡萄糖液500ml中靜脈滴注。
5.眼科套用：每日靜脈滴注或推注1萬～2萬u，或用200～500u溶於0.5ml注射用水中作結膜下或球後注射。
6.冠狀動脈輸註：20萬一100萬單位溶於氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液20～60ml中冠脈內輸注，按每分鐘1萬一2萬單位速度輸入，劑量可依患者體重、體質情況及溶 栓效果等情況作調整。
禁用慎用
下列情況禁用：
①14 天內有活動性出血（胃與十二指腸潰瘍、咳血、痔瘡、 出血等）、做過手術、活體組織檢查、心肺復甦（體外心臟按摩、心內注射、氣管插管）、 不能實施壓迫部位的血管穿刺以及外傷史；
尿激酶
尿激酶②控制不滿意的高血壓（血壓>21.3/14.7kPa）或不能排除主動脈夾層動脈瘤者；
③有出血性腦卒中（包括一時性缺血發作） 史者；④對擴容和血管加壓藥無反應的休克；
⑤妊娠、細菌性心內膜炎、二尖瓣病變 並有房顫且高度懷疑左心腔內有血栓者；
⑥糖尿病合併視網膜病變者；
⑦出血性疾病或出血傾向，嚴重的肝、腎功能障礙及進展性疾病；
⑧意識障礙患者。
嚴重肝功能障礙，低纖維蛋白原血症及出血性素質者忌用。
嚴重肝功能障礙和嚴重高血壓患者、低纖維蛋白原血症及有出血性疾病者均忌用。
高齡老人、嚴重動脈粥樣硬化者套用劑量宜謹慎。
不良反應
（1）使用劑量較大時，少數病人可能有出血現象，輕度出血如皮膚、黏膜、肉眼及顯微鏡下血尿、血痰或小量咳血、嘔血等，採取相應措施，症狀可緩解。若發生嚴重出血，如大量咯血或消化道大出血，腹膜後出血及顱內、脊髓、縱隔內或心包出血等，應中止使用，失血可輸全血（最好用鮮血，不要用代血漿），能得到有效的控制，緊急狀態下可考慮用氨基己酸、氨甲苯酸對抗尿激酶作用。
尿激酶
尿激酶（2）少數患者可出現過敏反應：一般表現較輕，如支氣管痙攣、皮疹等。偶可見過敏性休克。
（3）發熱：約有2～3%患者可見不同程度的發熱。可用對乙醯氨基酚作退熱藥。不可用阿司匹林或其他有抗血小板作用的退熱藥。
（4）其他：尚可見噁心、嘔吐、食欲不振、疲倦、可出現ALT升高。可引起出血，少數有過敏反應，頭痛、噁心、嘔吐、食欲不振等應立即停藥。
注意事項
1.（1）可有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高；（2）部分患者可出現血細胞比容中度降低，但並無出血表現。
2.用前應檢測出血時間、部分凝血活酶生成時間、凝血酶原時原時間、凝血酶時時間、血小板計數、血紅蛋白、血細胞比容等，以排除出血體質。
3.尿激酶在酸性藥液中易分解降效，故所用的稀釋液宜接近中性。用葡萄糖注射劑稀釋時應選擇pH大於或等於4.5的產品。
4.必須在短時間（15～30min）內給予足夠的尿激酶初量以中和體內尿激酶抗體。但初量過大能使體內纖溶酶原庫及凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ耗竭而影響溶栓效果。
5.尿激酶只供靜脈注射和心內注射，不可作肌內注射或局部注射。
6.尿激酶溶液必須在臨用前新鮮配製，隨配隨用。尿激酶用滅菌注射用水5ml溶解（不可用其他溶液溶解），製成的藥液允許顯淺稻草黃色（色深或不能完全溶解者不可套用）。溶解時應將瓶輕輕轉動，切勿用力振搖（因可產生不溶物），製得的藥液要求通過0.45μm終端過濾器或小型賽璐珞過濾器，以除去不溶性顆粒，再按用法內的要求進行稀釋備用。
7.溶解好的藥液易失活，未用完的藥液應丟棄，不宜保存再用。
8.溶栓治療後必須給予抗血小板及抗凝藥物以抑制潛在性血栓復發傾向。因此，在開始溶栓治療之初，宜將尿激酶與低劑量阿司匹林（160mg）合用，待溶栓後，繼續使用阿司匹林1個月，以降低急性期及15個月內的死亡率，但出血傾向會略加重。
9.使用尿激酶並發出血時，輕度出血採取相應措施症狀可緩解；嚴重出血應立即停藥，失血時輸全血（最好用鮮血，不要用代血漿）能得到有效控制，緊急狀態下可考慮用氨基己酸、氨甲苯酸對抗尿激酶作用。
10.用藥過程中若出現發熱，可用對乙醯氨基酚對症退熱處理，但不可用阿司匹林或其他有抗血小板作用的退熱藥。
11.溶栓過程中，若發生未完全溶解的血栓脫落，應繼續溶栓使栓子溶解。
12.尿激酶可引起注射部位針孔出血，在用藥期間一般不宜作穿刺等操作。
13.肺栓塞的溶解常伴隨血流動力學變化，要注意採取維持血壓措施。
14.深靜脈血栓的溶栓治療可加速血栓溶解，促進血流迅速重建，理論上說是一種較抗凝更可取的治療措施，但由於溶栓治療的大出血發生率較肝素抗凝治療為高，故溶栓治療不作為深靜脈血栓患者的常規治療。近年來對重症靜脈血栓患者，也可通過導管直接插入栓子內，用大劑量尿激酶局部溶栓。腎靜脈、上腔靜脈、鎖骨下靜脈和顱內靜脈（包括乙狀竇靜脈）血栓，採用導管插入血栓部位，以尿激酶溶栓，均有成功的報導。但治療顱內靜脈血栓必須謹慎。下肢靜脈因存在靜脈瓣，所以下肢血栓的導管局部輸注療效常有限。慢性腹腔靜脈血栓（如上腔靜脈或肝靜脈血栓）患者，經肝靜脈滴注溶栓藥後，藥物在肝內滅活，故療效差。但也有少數成功的報導。
15.動脈血栓的溶栓配合手術治療，可使手術範圍縮小，因此應及時溶栓。並且插入多孔導管溶栓可提高成功率。
孕婦及哺乳期婦女用藥：動物實驗顯示，該品1000倍於人用量對雌性小鼠和大鼠生殖能力及胎兒均無損傷。長期用藥無致癌性報導。尚未見有嚴格對照組的在孕娠婦女中用藥的報導。因此，除非急需用該品，否則孕婦不用。該品能否從乳汁中排泄尚無報導。因此，哺乳期婦女慎用該品。
兒童用藥：該品在兒童中套用的安全性和有效性尚未見報導。
老年患者用藥：該品在老年患者中套用的安全性和有效性尚未見確切報導。但年齡>70歲者慎用。
藥物過量
該品靜脈給予一般達2500單位/分方有明顯療效。成人總用藥量不宜超過300萬單位。溶栓藥效必然伴有一定出血風險。一旦出現出血症應立即停藥，按出血情況和血液喪失情況補充新鮮全血，纖維蛋白原血漿水平<100mg/dl伴出血傾向者應補充新鮮冷凍血漿或冷沉澱物，不宜用右旋糖苷羥乙基澱粉。氨基己酸的解救作用尚無報導，但可在緊急情況下使用。
藥物的相互作用
尿激酶與肝素合用時，前者活性受抑制，可採取每隔2～3h交替給藥的辦法以避免。
中毒
臨床表現
主要表現為出血，可有靜脈穿刺部位、傷口及鼻出血、血尿，有時皮膚或黏膜出血，嚴重者內臟出血，尤其是顱內出血可危及生命。可有過敏反應，如發熱、頭痛、噁心、嘔吐、面部潮紅、眼瞼水腫、蕁麻疹等，嚴重者出現過敏性休克。冠狀動脈灌注時可有心律失常，如加速性室性自主心律、頻繁室性期前收縮。
實驗室檢查
凝血時間、凝血酶原時間、出血時間等凝血時間指標延長。
診斷要點
1.病史，有明確用藥史。
2.具備出血等中毒的臨床表現。
3.實驗室檢查支持。
治療要點
1.發生出血反應者，應立即停藥。
2.局部出血可在出血局部壓迫止血。
3.嚴重全身性出血，可套用6-氨基己酸或氨甲苯酸等抗纖溶藥物治療。
4.必要時輸新鮮血漿、冷沉澱物、纖維蛋白原和新鮮血。
5.抗過敏治療。
6.其他，抗休克、抗心律失常等。
專家點評
尿激酶是從健康人尿中分離而得的一種蛋白水解酶，亦可由人腎細胞培養製取，無抗原性。UK可直接激活纖溶酶原轉變為活性纖溶酶而發揮溶栓作用，由於被其激活的纖溶酶可同時降解血中纖維蛋白原，故限制了其臨床套用。尿激酶與SK相比，其治療效果則兩藥相仿，用於腦栓塞療效明顯，但價格昂貴。
