最早較準確地定義了此類腫瘤的人是Laipply和Sherrick（1958年），後在1966年，Cornog和Enterline首先以淋巴管肌瘤病一詞報告了此類病變，並總結了此前以不同名詞報告的相似病例。此瘤罕見。目前認為此病屬肺平滑肌的病變，以肺、淋巴系統（包括肺門、腹部及下頸部淋巴結、胸導管）內的平滑肌結節性及瀰漫性增生為主要特徵。
基本介紹
- 中文名：肺淋巴管平滑肌瘤病
- 提出者：Laipply和Sherrick
- 提出時間：1958
- 主要特徵：平滑肌結節性及瀰漫性增生
概述,臨床表現,發病機制,病理,胸部影像學,診斷,治療,論文,病例,
概述
淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一種病因未明，由於平滑肌異常增殖導致支氣管，淋巴管和小血管阻塞，呈進行性發展的全身性疾病。肺部最易受累，常表現為瀰漫性間質性肺疾病，因此常稱LAM為肺淋巴管平滑肌瘤症。本病主要發生在絕經期婦女，臨床上常有呼吸困難、自發性氣胸、乳糜胸等表現，典型的胸部影像學可見雙肺瀰漫分布的薄壁小囊腫。
臨床表現
目前國內外尚無確切的發病率報告。該病自1937年首次記載至1997年，世界累計報導300餘例。美國丹佛間質性疾病研究中心10年僅報告16例，占瀰漫性肺間質疾病的比率<1%，因此LAM被認為是一種罕見病。我國有散在的病例報導。南京醫院鼓樓呼吸科1997~2000間經病理診斷了6例LAM，並認為該病可能並不罕見，過去診斷率低主要與對其臨床特點認識不足以及診斷手段不夠先進有關。肺淋巴管平滑肌瘤病幾乎均發生在絕經前婦女，70%發生在20~40歲之間，僅5%發生在50歲以後。極少病例發生在絕經之後，但這些病人多長期接受雌激素治療。
臨床表現：
1.呼吸困難這是本病最常見的初發症狀，呈進行性加重。咳嗽較輕，乾咳或有少量白色泡沫樣痰。
2.咳血較常見。多為小量到中等量，多數表現為痰中帶血，個別大咳血可引起窒息。
3.自發性氣胸發生於50%的患者。可單側或雙側，常反覆發生。也可出現縱隔積氣、後腹膜積氣、咽後積氣和皮下氣腫。
4.乳糜胸25%的病人發生單側或雙側乳糜胸。平滑肌細胞增殖可導致胸膜或縱隔淋巴管破裂，或因胸導管阻塞形成乳糜胸，是本病的特徵性改變。入門為乳白色外觀，甘油三酯含量高，常大於110mg/dl，可見乳糜顆粒。近10%的患者可發生乳糜腹，乳糜尿（由腹後壁淋巴管擴張並與腎集合系統形成異常通道所致）的乳糜心包少見。
5.其它表現約50%的LAM患者可出現腎血管平滑肌瘤，但少有腎功能改變部分病人自覺胸痛。體格檢查沒有明顯異常，可有呼吸音減弱或消失，約22%的病人胸部可聞及呼氣末囉音。杵狀指趾少見（≤5%）
發病機制
LAM病因不明，許多事實提示本病可能與雌激素有一定關係。初潮之前不發生本病，絕經後也罕見，為數不多的發生絕經後的病例也常有補充雌激素素史。本病妊娠期加重，卵巢切除後後減輕，在表現為肺病變的結節性硬化症的病例中，女性占明顯優勢，活體組織也證實有雌激素和孕激素受體。但以抗雌激素治療，如切除雙側卵巢、放射治療、黃體酮等治療，收效並不理想，說明淋巴脈管平滑肌瘤病的發病機制除與雌激素有關外，還有其它重要因素參與。
至於肺間質平滑肌增生引起的肺囊腫形成及類似肺氣腫變化原因尚不清楚，有學者認為是由於平滑肌壓迫傳導氣道所致，但有爭議。另認為氣道內平滑肌增生形成“球-瓣”阻塞效應是引起終末氣腔擴張的主要原因。彈力蛋白/α1-抗胰蛋白酶系統的不平衡，導致彈力纖維的變性可能是引起肺囊腫和肺氣腫樣變化的主要原因。
病理
肺表面廣泛分布的囊腫是由擴張的淋巴管在肌層和壁層胸膜上形成類似肺大泡病變所致。新生的不典型平滑肌細胞主要發生於淋巴管、支氣管血管束、小靜脈，還可以擴展至肺泡、肺間質內外，可引起管腔阻塞和擴張。形成瀰漫性終末氣腔擴張能過的囊腫，直徑0.1cm至數厘米大小。非典型增殖細胞於血管平滑肌相似，但稍短且呈多形性，屬多克隆性質。組織內見一定程度的含鐵血黃素，由擴張和扭曲的小靜脈破裂引起少量出血造成。淋巴、管極度擴張和扭曲，肺門。縱隔、腹後壁淋巴結常受累而腫大。胸導管可增厚擴張，阻塞後出現乳糜胸。胸外臟器如腎、腹後壁、腹腔內和盆腔內常同時發生血管平滑肌瘤。肺淋巴管平滑肌瘤病可分為兩期：①早期：終末細支氣管外、肺泡壁和胸膜上有不典型的平滑肌細胞，肺泡擴張，肺泡內主要為增生的II型肺泡上皮細胞及含鐵血黃素巨噬細胞；②晚期：出現膠原形成的結節，肺泡明顯擴張。平滑肌增生明顯，呈飽滿梭形具有圓形或卵圓形核，胞漿蒼白。同時可見大多角形細胞，胞漿清晰為類上皮細胞。
上述異常增殖的平滑肌細胞其細胞學形態特殊，基因表形呈異質性。在LAM結節內可見三種不同的細胞型：較大的類上皮細胞位於結節外周，而較小的細胞居於中心。除形態學不同外，LAM細胞可套用抗人黑色素瘤抗體（HMB-45）和金屬蛋白酶（MMPs）染色顯示不同的免疫表型。在這些細胞記憶體在不同的蛋白顆粒：平滑肌特異性α-肌動蛋白、波形蛋白和結蛋白顯示不同的免疫組化染色反應提示平滑肌起源的異質性。在電鏡下，LAM細胞也與通常的平滑肌細胞不同。細胞核呈圓形或橢圓形、多切跡、核仁明顯、內含微絲狀物基質成分形成的緻密體和發育良好的內質網。由許多電子密度的膜結合顆粒構成細結晶狀層狀體。相似的細胞也見於腎、肝的血管平滑肌脂肪瘤和肺的透明細胞瘤、LAM細胞異質性使人們構想LAM的發病機制可能與血管或脈管相關的細胞類型似腫瘤樣異常分化與增殖有關。
HMB-45是從黑色素瘤雜交瘤提純的一種單克隆抗體。病理學用於惡性黑色素瘤的診斷。在LAM細胞中呈陽性染色。HMB-45與兩種靶蛋白10kD的糖蛋白（Pmel17和GP100）結合。HMB-45陽性見於惡性黑色素瘤和其它細胞線來源的黑色素瘤，如LAM、血管平滑肌脂肪瘤和透明肺腫瘤以及結節性硬化症綜合徵（TSC），提示它可能來源於共同的前體產生的交叉反應。HBM-45曾用於組織學已知證實的5例LAM，均呈陽性結果，而15例原發性自發性氣胸、肺氣腫、Langerhan組織細胞增生症和IPF則均示陰性結果。
胸部影像學
（一）胸部X線片
肺淋巴管平滑肌瘤病患者的胸片所見差異較大，早期可無明顯異常，或表現為磨玻璃影。隨病情發展漸出現瀰漫性小結節，從粟粒狀到中等大小的結節狀或網狀結節影，同時有不規則的網紋和線條狀陰影，多呈均勻性分布。這些陰影可能是多發性囊腔壓迫過度增生的平滑肌所致。早期肺容積正常。隨病情發展肺野中可見模糊不清的少量囊性變，一般囊腫直徑>1cm時胸片才能顯示。大量肺囊腫形成可使肺容積明顯增大，與肺氣腫相仿、淋巴阻塞可形成KeleyB線。同時可見單側或雙側胸液，常為乳糜性，量較多而且反覆發生。乳糜胸液也可發生在肺未受累的情況下，自發性氣胸發生率高，淋巴管造影可發現腹後壁病變。
（二）胸部CT和HRCT
是診斷肺淋巴管平滑肌瘤病的重要手段。胸部CT尤其是HRCT可以明確顯示出普通胸片顯示不清的肺囊腫。肺淋巴管平滑肌瘤病的肺囊腫具有顯著特點，為全肺均勻分布的大小不等的薄壁囊腫，直徑在0.5~5cm之間，囊壁的厚度一般<2mm。早期囊腫較小，隨病情發展囊腫加大。這類形態的囊腫發生率為100%，是診斷肺淋巴管平滑肌瘤病的重要依據。早期約50%患者出現磨玻璃影。在CT上能看到結節陰影者僅5%左右，為腫大的囊腫壓迫周圍過度生長的平滑肌細胞所致。如出現片狀陰影則提示出血。Sherrier等報告的8例LAM患者中4例發現縱隔淋巴結腫大。以HRCT定量測定囊腫面積與測定肺容量、彌散功能、運動試驗所評價的疾病嚴重程度相符合，故HRCT即可用於診斷又可判定預後。CT或HRCT可發現腹後壁、腹腔、腎臟、盆腔的病變。
【肺功能檢查】
LAM是間質性肺疾病中為數不多的胸片呈網狀結節影、肺容積增大而肺功能呈阻塞性或混合性通氣功能障礙的疾病之一。LAM肺功能表現為肺總量（TLC）增大，殘氣（RV）和RV/TLC增加，常見氣流受限，第一秒用力呼吸量（FEV1）和肺活量、FEV1/FVC下降。肺機構力學表現為平均彈性回縮力減低和上游阻力增加，彈性回縮力喪失和肺阻力增加均可引起氣流受限。
LAM常出現氣體交換異常，彌散功能（Dlco）顯著降低，PA-aO2增大。多數病人運動做功減低，耗氧量減少和無氧域降低，運動會導致呼吸頻率增快、每分通氣量增加和呼吸儲備減少。運動受限對運動能力也有顯著影響。由於氣流受限（通氣量下降）和肺血管功能失調或破壞，導致很多LAM病人運動能力的嚴重受損。
診斷
對育齡婦女出現進行性呼吸困難、類似肺氣腫的臨床表現，並反覆發生自發性氣胸和/或乳糜胸應考慮本病的可能。如HRCT表現為全肺的均勻分布大小不等的薄壁囊腫。臨床上基本可診斷本病的可能。肺組織病理檢查可獲確診。肺活體組織病理檢查，尤其是免疫組化染色顯示平滑肌有特異性改變，具有確診價值。近年來套用黑瘤雜交的單克隆抗體（HMB-45）進行免疫組化染色、平滑肌細胞染色，更增加了診斷的敏感性和特異性。PLCH、囊腫間質錯構瘤和轉移性子宮內膜肉瘤肺表現很似LAM，套用HMB-45聯合TBLB足以確立診斷，而不需要外科肺活檢。胸液中有較多的團狀細胞束，內部為未成熟的平滑肌細胞，外表為內皮細胞，如找到可確診。
肺淋巴管平滑肌瘤病應重點與能引起進行性呼吸困難，易發生自發性氣胸和肺野出現瀰漫性多發性囊腫的疾病相鑑別。早、中期易誤診為特發性肺纖維化，因兩肺皆有進行性呼吸困難和胸片的瀰漫性陰影和小透亮區。此外還要注意與肺氣腫、慢性過敏性肺泡炎、朗格漢斯組織細胞增生症等相鑑別。
治療
迄今，本病尚無滿意的治療方法。
糖皮質激素和細胞毒製劑無效
安宮黃體酮每月400mg或每2個月400mg肌肉注射，亦可選每日10~20mg口服，但療效並不理想。三苯氧胺和黃體酮激素釋放激素等也曾用於本病治療，但效果不能肯定。目前採用卵巢切除術聯合孕激素的治療方法較單一治療有肯定的療效。
採用肺移植治療本病全世界已進行60餘例，50%患者可生存3年。移植肺也有再發LAM的報導。
本病自然病程呈進行性進展，預後較差，中位數生存期為8~10年，多死於呼吸衰竭，偶有生存20年的病例。在病程晚期，偶可出現急性惡化，妊娠及雌激素可使疾病加重。
肺功能和組織病理學可提示預後。肺總量增加和FEV1/FVC降低提示生存期短，組織病理學以囊性變為主比肌型改變為主者預後差。
論文
PLAM是一種罕見的瀰漫性肺部疾病，主要病理改變為肺間質支氣管、血管和淋巴管周圍未成熟的平滑肌異常增生[3,4]。臨床常見症狀為活動後呼吸困難、反覆發作自發性氣胸、咳嗽、胸痛、痰血、乳糜胸腹液[5]等。文獻報導[3]約50%的患者以自發性氣胸為首發症狀，整個病程中約80%的患者可出現自發性氣胸。本組3例中有2例出現自發性氣胸，其中例1以自發性氣胸為首發和主要症狀。3例均有活動後呼吸困難和痰血。本病的肺功能改變大多為阻塞性通氣功能障礙及彌散障礙造成的低氧血症[3]，少數可表現為限制性或混合性通氣功能障礙[1]。由於平滑肌在支氣管、血管、淋巴管周圍的異常增生，造成氣道阻塞；肺間質平滑肌增生，造成彌散功能障礙，通氣血流比例失調，出現低氧血症。本組3例均符合上述改變。PLAM的胸部X線及HRCT具有特徵性的改變[1]。早期胸片可無異常改變，晚期出現兩肺瀰漫分布網狀影、網狀結節影，囊性變及肺氣腫改變等。HRCT早期即可出現特徵性改變，主要表現為瀰漫性均勻分布的囊狀改變，大部分囊壁5cm。本組患者中例1死亡前CT示：雙肺瀰漫性蜂窩狀改變，小囊泡融合成大囊泡，提示病變進展明顯。HRCT的改變具有特徵性，且在病程早期即出現，雖然不能作為確診PLAM的依據，但對於PLAM的診斷具有強烈提示作用，有重要臨床意義。在隨訪過程中，HRCT的演變對病情程度的判斷很有價值。PLAM的確診有賴於病理診斷。可通過開胸肺活檢、胸腔鏡肺活檢或經支氣管肺活檢取得肺組織標本。本組3例均經TBLB明確診斷，通過免疫組化可發現本病的特徵性改變。PLAM的病理改變分二種類型，一種是以囊狀改變為主要表現；另一種以未成熟平滑肌細胞明顯增生為主要表現。囊狀改變型的預後比平滑肌增生型的更差[1]。本組3例均以未成熟平滑肌細胞明顯增生為主要表現。本病的平滑肌細胞異常增生，主要累及肺，但也可累及肺外淋巴組織，特別在腎和縱隔或腹膜後淋巴組織[6]。據報導約50%的PLAM患者可伴有腎血管平滑肌瘤[7]。例1屍體解剖發現腎臟平滑肌腫瘤、消化道平滑肌和肺門淋巴結平滑肌異常增生，例2腹部CT發現腎臟腫瘤和腹膜後淋巴結腫大也證明這一點。由於本病絕大部分發生於育齡期婦女，妊娠和口服避孕藥可加重病情[1,4,8]。有報導，某些PLAM患者的平滑肌組織中雌激素受體表達異常增高，故認為該病可能與雌激素有關[2]。目前對PLAM的治療措施主要是抗雌激素治療[2,3]，如用外源性孕激素安宮黃體酮或雌激素競爭性抑制劑三苯氧胺等，也可行卵巢切除術或作卵巢部位放射治療等，但療效均不肯定。對於病情嚴重的PLAM患者，肺移植可能是最後、最有效的治療方法。但一些經過肺移植的PLAM病例在移植的肺臟中可再次出現PLAM的改變[3]。PLAM的預後不容樂觀，Kitaichi等[1]報導在出現症狀後一般存活時間不到10年。Taylor等[2]的資料較為樂觀，32例患者平均隨訪8.5年後78%存活。這可能與孕激素的治療有關，Taylor的患者中大部分用孕激素治療。因為孕激素雖不能明顯改善症狀及肺功能，但能減慢病程進展速度，故使PLAM的自然病程較以前報導有所延長[3,9]。與肺纖維化及其它瀰漫性肺間質病變不同，本病具有特徵性的臨床表現、HRCT改變及特異性的病理變化，臨床上由於對本病的認識不足，往往不能確診，故臨床工作中應提高對本病的認識。
病例
病史：女，36歲。胸悶，胸痛，氣短一個月，以往有肺大泡切除史。
CT表現：胸部：雙肺瀰漫分布大小不等薄壁囊狀低密度影（蜂窩狀囊性改變），其間見格線狀或點狀高密度影。右肺可見肺大泡形成。腹部：左腎中下極巨大實性腫塊，內見多發斑片狀脂肪密度影。
診斷：肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM），合併左腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）。
