《細胞內脈衝釋藥系統的腫瘤治療基礎研究》是依託浙江大學，由杜永忠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：細胞內脈衝釋藥系統的腫瘤治療基礎研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：杜永忠
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基於納米載體的靶向給藥是實現腫瘤安全高效治療的有效手段。受進入細胞內給藥系統釋藥速率制約，在靶點區域游離藥物濃度低，顯著降低了藥物療效。靶細胞內脈衝釋藥系統是腫瘤治療獲得突破的重要方向。為此，我們設計了一類高溫呈液態，藥物快速釋放的新型共聚物膠束給藥系統。該膠束具有較低的細胞毒性和較強的細胞攝取功能。當環境溫度達到載體材料的高臨界溶液溫度（UCST）時，可在細胞內快速釋放藥物。本項目擬在此基礎上，進一步採用針對肝癌BEL7402細胞具有特異性結合和內在化功能的A54多肽修飾，賦予共聚物膠束主動識別BEL7402肝癌細胞和內在化的功能。在給藥系統到達腫瘤組織並內吞進入腫瘤細胞後，採用微波治療儀使腫瘤組織局部升溫至UCST，實現藥物的瞬間完全釋放；通過溫敏靶向化療和微波熱療的雙模式協同治療的探索，闡明該細胞內脈衝釋藥系統結合微波熱療對腫瘤細胞凋亡、腫瘤幹細胞等的抑制作用，實現腫瘤治療的突破。
結題摘要
基於納米載體的靶向給藥是實現腫瘤安全高效治療的有效手段。受進入細胞內給藥系統釋藥速率制約，靶點區域的低游離藥物濃度顯著降低了藥物療效。靶細胞內脈衝釋藥系統是腫瘤治療獲得突破的重要方向。在刺激回響型聚合物納米給藥系統中，溫度敏感型聚合物納米給藥系統得到了廣泛的關注。 本研究首先利用自由基聚合合成了一種具有上臨界溶解溫度的聚合物聚(丙烯醯胺-丙烯腈)，進一步將聚乙二醇嫁接到聚(丙烯醯胺-丙烯腈)上，得到在聚合物上臨界溶解溫度以下具有兩親性的的聚(丙烯醯胺-丙烯腈)-聚乙二醇。選用上臨界轉變溫度在43 ºC，自聚集濃度在30.1 ug/mL的聚（丙烯醯胺-丙烯腈）-聚乙二醇嫁接物進行後續研究。採用水難溶性抗腫瘤藥物鹼基阿黴素為模型藥物，聚(丙烯醯胺-丙烯腈)-聚乙二醇膠束可以有效包裹阿黴素，該嫁接物載藥膠束表現出了溫度敏感型藥物釋放行為，在43 ºC時，48 H內有80 %的藥物被釋放，而在37 ºC時，48 H內只有40 %的藥物被釋放。同時，該嫁接物載藥膠束可以被肝癌BEL-7402細胞有效攝取，且經過43 ºC處理0.5 H後，抗腫瘤藥效得到顯著提高。另外，載藥膠束在尾靜脈給藥24 H後，可以有效聚集到腫瘤部位。當輔以微波治療，腫瘤部位溫度在5 min之內升高6 ºC，腫瘤抑制率達到92.8 %，且50 %實驗組動物的腫瘤消失，沒有出現後期腫瘤復發現象。 在上述聚乙二醇-聚（丙烯醯胺-丙烯腈）嫁接物膠束的基礎上，成功修飾BEL-7402肝癌靶向多肽A54，得到的A54-聚乙二醇-聚（丙烯醯胺-丙烯腈）嫁接物可以可以有效共同負載阿黴素及磁性納米粒。該載藥磁性膠束的微波產熱效率相對於載藥膠束組得到提高：微波處理30 min後，溫度升高率分別為170 % 和120 %。同時，該載藥磁性膠束表現出了溫度敏感型藥物釋放行為。與未修飾載藥膠束相比，A54修飾的載藥膠束能更多地被BEL-7402細胞攝取。此外，該載藥磁性膠束可以有效聚集到腫瘤部位，幾近聚乙二醇-聚(丙烯醯胺-丙烯腈)磁性膠束的2倍，輔以微波熱療之後，腫瘤部位的溫度在15 min之內提高了10 ºC，體內抗腫瘤療效相比於聚乙二醇-聚(丙烯醯胺-丙烯腈)載藥膠束組和A54-聚乙二醇-聚(丙烯醯胺-丙烯腈)載藥膠束組，都得到了顯著提高。從而發明了一種由微波觸發的，化療與熱療聯合治療的抗腫瘤療法。
