《腫瘤微環境雙信號開關回響靶向給藥系統的研究》是依託浙江大學，由蔣宏亮擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤微環境雙信號開關回響靶向給藥系統的研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：蔣宏亮
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
以腫瘤微環境為靶標設計靶向給藥系統，是未來腫瘤靶向療法的重要發展方向。該申請在前期工作基礎上，針對腫瘤微環境的特徵型，構築一類pH與酶雙信號開關回響的給藥載體，實現化療藥高精準性腫瘤靶向。設計簡便反應路線，合成殼聚糖-O-聚丙交酯（CS-PLA）與兩性殼聚糖-O-聚乙二醇（AC-PEG），CS側基偶聯巰端基酶回響結構單元（ERU），AC側基偶聯雙鍵端基ERU。發展高效研究手段，揭示CS-PLA核/殼納米顆粒與AC-PEG靜電相互作用規律，進一步探索利用thio-ene原位點擊化學反應，構建具有獨特核/殼/冠結構的給藥載體，其殼層由CS與AC組成，兩者通過pH回響離子鍵與酶回響共價鍵連線。到達腫瘤部位後，在腫瘤微環境特有弱酸性與蛋白酶雙信號共同作用下，給藥載體由核/殼/冠結構轉變為CS-PLA核/殼納米顆粒，並攜帶化療藥物內化至腫瘤細胞內，抑制腫瘤細胞多藥耐受性的產生，充分發揮抗腫瘤療效。
結題摘要
在課題組前期有關“殼聚糖位點選擇性衍生化”策略研究基礎上，結合活性自由基聚合的最新進展，合成了一類具有規整化學結構的雙親水性殼聚糖基接枝共聚物，琥珀醯殼聚糖-O-聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯)（SC-POEGMA），進而與季胺化殼聚糖-O-聚己內酯（TMC-PCL）在中性介質中高級組裝，構建得到了具有pH觸發解組裝特性的多層次膠束。該膠束在正常生理條件下，維持其核-殼-冠結構；介質pH降低到一定程度，膠束迅速解組裝為TMC-PCL核-殼膠束，暴露出陽離子表面。針對多層次膠束的結構特點，分別在其殼層通過靜電相互作用負載近紅外（NIR）光敏劑-吲哚菁綠（ICG），核心負載抗癌藥物-阿黴素（DOX），比較研究了其體內分布與抑瘤效應。結果發現，與TMC-PCL膠束相比，多層次膠束具有明顯的腫瘤富集；在NIR雷射輻照下，抑瘤作用也顯著優於共負載有ICG與DOX的TMC-PCL膠束。為進一步賦予多層次膠束酶與pH雙信號開關回響性能，分別在TMC羥基上引入端雙鍵三甘氨酸，SC胺基引入端巰基三甘氨酸，通過高級組裝形成多層次膠束，膠束殼層中TMC與SC通過三甘氨酸之間的thio-acrylate反應原位交聯。交聯多層次膠束在單一pH或酶信號觸發下，維持其多層次結構，在pH與酶雙信號共同作用下，發生解組裝，暴露出TMC-PCL膠束陽離子表面。通過項目實施構建得到了一類具有pH與酶雙信號開關回響特性的腫瘤給藥載體。
