《腫瘤幹細胞化學治療的納米給藥系統設計與評價》是依託浙江大學，由胡富強擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤幹細胞化學治療的納米給藥系統設計與評價
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：胡富強
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
納米給藥系統的信號通路調控，被認為是腫瘤幹細胞有效治療的主要路徑之一。本項目採用具有高效跨細胞膜、從溶酶體中逃逸、禁止耐藥轉運蛋白識別的糖脂及脂質二類納米載體。通過納米載體中不同類型糖脂比例的控制，形成細胞內靶向不同部位、具有不同釋放能力的糖脂納米給藥系統，研究納米給藥系統的氨基取代度、細胞內還原性環境回響能力與細胞內藥物釋放位點、釋放速率之間的相關性。選擇不同液體脂質比例的納米結構脂質載體，研究納米給藥系統中藥物物理形態促進細胞內藥物釋放機理。闡明納米給藥系統的理化性質、空間結構與細胞內藥物釋放速率之間的內在聯繫。通過腫瘤幹細胞球、腫瘤幹細胞模型動物的體內動態釋放、細胞內藥物動態釋放、及針對腫瘤細胞及腫瘤幹細胞的聯合治療研究，探明納米給藥系統的處方設計、細胞藥效與藥物療效之間的內在規律性，為納米給藥系統的腫瘤幹細胞高效治療，提供新思路、新策略和新方法，豐富和發展腫瘤治療理論
結題摘要
腫瘤幹細胞可能是腫瘤難以治癒的主因。本項目針對腫瘤幹細胞特性，設計製備糖脂納米載體CSOSA，以阿黴素（DOX）為模型藥物，構建納米給藥系統。結果顯示，腫瘤幹細胞球模型中，糖脂納米給藥系統CSOSA/DOX具有較強的攝取和滲透能力。酸性磷酸酶試驗顯示，糖脂納米給藥系統抑制細胞球生長IC50值為1.07μg/mL，其抑制作用是鹽酸阿黴素陽性對照的2.47倍。模型動物多周期抗腫瘤藥效研究顯示，糖脂納米給藥系統抑制腫瘤生長的藥效顯著優於對照製劑。為進一步探索腫瘤幹細胞與耐藥的相關性，採用模擬臨床的三周期給藥方案，選擇MCF-7乳腺癌模型小鼠，評價納米給藥系統抗腫瘤藥效。三周期治療結束後，CSOSA/DOX、陽性對照及陰性對照組的腫瘤幹細胞比例，分別為10.62%、69.36%及10.95%，顯示化療藥物導致腫瘤幹細胞富集，糖脂納米給藥系統可同時清除腫瘤細胞及腫瘤幹細胞，有效抑制腫瘤生長及復發。採用高劑量脈衝法及低劑量連續刺激法，分別以CSOSA/DOX和鹽酸阿黴素誘導MCF-7細胞發生耐藥。結果表明，CSOSA/DOX的體外高劑量脈衝刺激及低劑量連續刺激，均不導致腫瘤細胞耐藥，而鹽酸阿黴素誘導對照組在連續刺激條件下均產生耐藥。採用適配體修飾脂質納米載體A15-PEG-SLN、肝靶向脂質載體A54-PEG-SLN、脂質結構載體NLC和基因遞送脂質載體SLN，分別以奧沙利鉑（OXA）、鹽黴素（SAL）、紫杉醇（PTX）和miR-200c為模型藥物，構建納米給藥系統。結果顯示，A15-PEG-SLN/SAL抑制肝腫瘤幹細胞IC50值為0.69±0.015μg/mL，A54-PEG-SLN/OXA抗肝癌IC50值為16.0±1.2μg/mL。A54-PEG-SLN/OXA與A15-PEG-SLN/SAL序貫給藥，模型動物抗腫瘤藥效為游離藥物對照組的2.41倍。基因遞送脂質載體SLN可遞釋miR-200c至腫瘤細胞，沉默靶蛋白TUBB3的表達，逆轉腫瘤幹細胞對紫杉醇的耐藥。SLN/miR-200c複合物與NLC/PTX納米粒序貫給藥，可將NLC/PTX對乳腺癌幹細胞的抑制作用提高7.35倍。 本項目闡明了納米給藥系統的處方設計與藥物療效之間的內在規律性，揭示了多周期化療誘導腫瘤耐藥的原因，探索了納米給藥系統的腫瘤幹細胞高效治療新思路，為納米給藥系統的腫瘤高效安全治療提供理論基礎。
