索他洛爾

索他洛爾（sotalol）化學名為4'-(1-羥基-2-異丙胺乙基)甲磺醯苯胺，白色結晶，分子式為C₁₂H₂₀N₂O₃S，分子量為272.36400，密度為1.239 g/cm3，沸點為443.3ºC at 760 mmHg，閃點為221.9ºC，折射率：1.57。

基本介紹

• 中文名：索他洛爾
• 外文名：sotalol
• CAS：3930-20-9
• 分子式：C12H20N2O3S
• 分子量：272.3638

化合物簡介

基本信息

中文名稱：索他洛爾

中文別名：鹽酸索他咯爾;4'-(1-羥基-2-異丙胺乙基)甲磺醯苯胺;(RS)-4’-(1-羥基-2-異丙胺基乙基)甲磺醯苯胺;

英文名稱：sotalol

英文別名：Sotalol;N-(4-(1-Hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl)phenyl)methanesulfonamide;

CAS號：3930-20-9

分子式：C₁₂H₂₀N₂O₃S

分子量：272.36400

結構式：

精確質量：272.11900

PSA：86.81000

物化性質

外觀與性狀：白色結晶

密度：1.239 g/cm3

沸點：443.3ºC at 760 mmHg

閃點：221.9ºC

折射率：1.57

分子結構數據

1、 摩爾折射率：72.13

2、 摩爾體積（cm/mol）：219.7

3、 等張比容（90.2K）：586.0

4、 表面張力（dyne/cm）：50.6

5、 極化率（10-24cm3）：28.59

生產方法

在冰浴和攪拌下,將甲磺醯氯滴加到苯胺、三乙胺和乙醇的溶液中,然後室溫攪拌。過濾,濾液濃縮,結晶後,用乙醇重結晶,烘乾得甲磺醯苯胺。在冰浴和攪拌下,在甲磺醯苯胺、溴乙醯溴和二硫化碳的溶液中,加入無水三氯化鋁,回流。經過濾、重結晶,將得到的化合物加入異丙胺的甲醇溶液中,反應。減壓濃縮,加丙酮,通入氯化氫至pH值為
2.將反應液處理,得到的化合物溶於甲醇,加Pd-C,通入氫氣反應,反應完畢後,過濾,濾液濃縮至乾,加甲醇熱至全溶,活性炭脫色。冷卻,過濾得白色的鹽酸索他洛爾。

用途

β-受體阻滯劑。用於陣發性室上性心動過速和心房纖顫、心房撲動等心律失常,以及心絞痛和高血壓等。

化合物相關藥品

藥品名稱：

【通用名稱】 鹽酸索他洛爾片

【商品名稱】 施太可 Sotacor

【英文名稱】 Sotalol Hydrochloride Tablets

【漢語拼音】 Yan Suan Suo Ta Luo Er Pian

所屬類別：

化藥及生物製品 >> 循環系統藥物 >> 抗高血壓藥 >> 交感神經抑制藥

化藥及生物製品 >> 循環系統藥物 >> 抗心律失常藥 >> 抗快速心律失常藥

性狀：

本藥為白色、圓形平面片劑，一面印有SOTACOR 80字樣，除活性成分外，尚含有下列非活性成分 ：乳糖、硬脂酸鎂、澱粉和滑石粉。

適應症：

各種危及生命的室性快速型心律失常。

規格：

80mg x 28 片

用法用量：

首劑為160 mg/天，分2次口服，間隔約12 hr，在飯前1-2 hr服用。常規劑量為160-320 mg/日。

不良反應：

暫時的呼吸困難，疲勞，眩暈，頭痛，發熱，心動過緩和/或低血壓，如有發生，通常藥量減少後就會消失。最嚴重的不良反應是心律失常，包括尖端扭轉型室速。此外尚可出現胸痛，心悸，水腫，暈厥，暈厥前症候群，心衰。皮疹。噁心/嘔吐，腹瀉，消化不良，腹痛，胃腸脹氣。肌肉痙攣。睡眠障礙，抑鬱，感覺異常，情緒改變，焦慮，性功能紊亂。視力障礙，味覺異常，聽力障礙。

禁忌：

對本藥有過敏史，支氣管哮喘或慢性阻塞性氣道疾病，心源性休克患者，使用產生心肌抑制的麻醉，竇性心動過緩，病竇綜合徵，II度和III度房室阻滯(除非裝有起搏器)，未控制的充血性心衰，腎衰，QT間期延長綜合徵患者禁用。

警告：

延長QT間期的藥物可引起尖端扭轉型室速，一種與QT間期延長有關的，在心電圖上表現為多種形態的室性心動過速。尖端扭轉型室速的危險性與以下因素有關 ：
- QT間期延長。
- 心率減慢。
- 血清鉀和鎂濃度降低(如使用利尿劑所致)。
- 血漿藥物濃度高(例如，用藥過量或腎功能不良所致)。
- 與索他洛爾和其它易產生尖端扭轉型室速有關的藥物，如抗抑鬱藥或I類抗心律失常藥合用。
- 婦女發生尖端扭轉型的危險較大。
心電圖監測通常顯示在尖端扭轉型室速發生前一刻或發生後，即刻有QT間期和QTc間期明顯延長。本藥一般不用於QTc在治療前已超過450毫秒的病人。對QT間期延長病人的用藥應非常謹慎。
尖端扭轉型室速是劑量依賴的，大多數病人通常發生在剛開始治療的早期或劑量逐步增加時，且在大多數病人尖端扭轉型室速是自限性或與症狀有關的(如暈厥)，但可能發展到室顫。發生尖端扭轉型室速的其它危險因素是QTc過度延長，有心臟肥大或充血性心衰史。持續性室性心動過速及充血性心衰患者用藥後導致嚴重心律失常的危險性最高。中斷β-阻斷劑治療的病人對兒茶酚胺高度敏感。突然停止β-阻斷劑治療後，偶爾會加劇心絞痛和心律失常，在某些情況下甚至會發生心肌梗塞，因此長期治療後停藥應慎重，尤其對缺血性心臟病病人應作仔細的監測，如可能，劑量應在1-2周內逐漸減少。
β-阻斷作用會進一步抑制心肌收縮性並使心衰加重，左心室功能不全的患者在治療開始時需謹慎，宜從小劑量開始，並小心調整劑量。有左室功能損害的病人在梗塞後給予本藥必須權衡利弊，對病人作仔細監測和劑量調整。左室射血分數≤ (smaller than or equal to) 40%，但無嚴重室性心律失常的病人應避免用本藥。在梗塞後使用320 mg/日的固定劑量，並對左室射血分數≤ (smaller than or equal to) 40%的高危險性梗塞後病人使用高劑量(640 mg/天)治療，均提示有增加早期猝死的可能性。
低鉀血症或低鎂血症患者在紊亂糾正前不應使用本藥，因為這種情況會加重QT的延長，增加尖端扭轉型室速發生的可能性。對嚴重或長期腹瀉病人或同時服用排鎂或排鉀藥物的病人，應特別注意其電解質和酸鹼平衡情況。QT間期過度延長，>550毫秒可作為中毒的指標，應該避免發生。對各種過敏原有過敏反應史的患者，在多次服用β-阻斷劑後會使反應加重，對這種病人使用腎上腺素常用劑量治療過敏反應，則可能不起反應。

注意事項：

病人在手術中以及使用了抑制心肌的麻醉藥，如環丙烷或三氯乙烯應慎用。腎功能不全者，糖尿病患者或有自發性低血糖發生史的病人慎用。β-阻斷作用會掩蓋甲亢和低血糖的某些臨床症狀，疑患有進展型甲亢的病人應避免β-阻斷劑的突然中斷給藥。心電圖QT間期≥ (greater than or equal to) 500 ms者應減量或停藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

分別給予大鼠和兔人最大推薦劑量的100倍和22倍的本藥，未見胎兒受損的跡象，但是對動物生殖的研究並不總能預測人的反應。尚未對孕婦進行充分有效的研究，但已證實本藥能通過胎盤，並在羊水中存在，因此在孕期只有當利大於弊時才能使用。本藥在乳汁中有分泌，所以應考慮本藥對哺乳期嬰兒所具有的潛在不良反應和藥物對母親的重要性，以權衡是停止授乳還是停用藥物。

兒童用藥：

未證實本藥對18歲以下兒童是安全有效的。

藥物相互作用：

勿與Ia類抗心律失常藥如丙吡胺、奎尼丁和普魯卡因胺，以及其它III類藥物(如胺碘酮)合用，因它們有可能延長不應期。本藥與其它β-阻斷劑合用會導致II類作用累加。
與排鉀利尿劑合用，可發生低鉀血症或低鎂血症，增加尖端扭轉型室速發生的可能。
與已知能延長QT間期的藥物如I類抗心律失常藥、吩噻嗪、三環類抗抑鬱藥、特非那定和阿司咪唑合用應極為謹慎。
同時給予β-阻斷劑和鈣通道阻滯劑會引起低血壓、心動過緩、傳導障礙和心衰。β-阻斷劑應避免與抑制心臟的鈣通道阻滯劑如維拉帕米、硫氮酮合用，因為它們對房室傳導和心室功能有累加作用。
與耗竭兒茶酚胺的藥物如利血平、胍乙啶和β-阻斷劑合用，可引起靜息交感神經張力過度降低，須密切觀察可能導致病人暈厥的低血壓和/或掩蓋的心動過緩的發生跡象。
本藥可引起高血糖，降血糖藥物的劑量需要調整。
β2-激動劑如沙丁胺醇、特布他林和異丙腎上腺素與本藥合用時應增加劑量。
停用可樂定後有時可觀察到反射性高血壓，β-阻斷劑會增強這一作用。因此β-阻斷劑應在逐步撤去可樂定前幾天慢慢停用。
用光度法測定尿中腎上腺素水平，會因尿中本藥的存在而發生假性升高，對疑有嗜鉻細胞瘤並用索他洛爾治療的患者，須用固相提取高效液相法對其尿液進行分析。

藥物過量：

症狀 心動過緩，充血性心衰，低血壓，支氣管痙攣，低血糖，QT間期延長，室性早搏，室性心動過速，尖端扭轉型室速。
治療 應立即停藥，並密切觀察病人情況，
如出現心動過緩，給予阿托品，β-腎上腺素受體激動劑或經靜脈心臟起搏。
如出現心臟傳導阻滯(II度和III度)，可給予靜脈心臟起搏。
如出現低血壓，選用腎上腺素而不用異丙腎上腺素或去甲腎上腺素。
如出現支氣管痙攣給予氨茶鹼或β2-受體激動劑的氣霧劑。如出現尖端扭轉型室速給予直流電心臟復律，經靜脈心臟起搏，腎上腺素和/或硫酸鎂。

藥理毒理：

藥理作用
本藥為d型和l型鹽酸索他洛爾的外消旋混合物，是非選擇性β-腎上腺素受體阻斷劑，作用於β1和β2受體，沒有內在擬交感活性和膜穩定作用。可抑制腎素釋放，抑制腎素的作用在人靜息和運動時都很明顯，其β-腎上腺素受體阻斷作用引起心率減慢(負性頻率效應)和收縮力的有限減弱(負性肌力效應)，這些變化減少心肌耗氧和做功。
本藥兼有β-腎上腺素受體阻斷和延長心臟動作電位時程的抗心律失常特徵，對動作電位上升速度(除極化期)無作用，僅通過延長復極相而均一延長心臟組織動作電位時程。其主要作用為延長心房、心室和旁路的有效不應期。II類和III類特徵反映在心電圖上為PR，QT和QTc(由心率校正QT)間隔延長，QRS時間無明顯改變。
鹽酸索他洛爾的d和l型異構體具有相似的III類抗心律失常作用，而全部的β-阻斷作用實際上是l型異構體所致，口服25 mg就可引起明顯的β-阻斷作用，但通常每日劑量大於160 mg才產生III類效應。成人口服本藥後，心率和心輸出量減少，而每搏容積不變。口服160-640 mg/天，導致心率減少21-24%，收縮壓和舒張壓降低8%。在某些患者，運動和異丙腎上腺素引起的心動過速可被本藥拮抗，總外周阻力少量增加，較少或不改變血壓，正常患者的系統血壓，肺血管壓力也未見明顯改變。本藥顯著降低高血壓病人的收縮壓和舒張壓。
本藥的II類(β-阻斷)電生理效應表現為竇房結周期長度增加(減慢心率)、房室結不應期延長。III類電生理效應包括延長心房和心室單相動作電位，延長心房肌、心室肌和房室旁路(如存在)的前向和逆向傳導的有效不應期。口服160-640 mg/天，心電圖顯示QT平均增加40-100毫秒，QTc增加10-40毫秒，這種變化與劑量相關。未見QRS波發生明顯改變。
毒理研究
在24個月中，給予大鼠30倍於人口服索他洛爾的最大推薦劑量(137-275 mg/kg體重/天)或給予小鼠人口服劑量約450-750倍的索他洛爾(4.141-7.122 g/kg體重/天)，未觀察到致癌作用的跡象。大鼠在交配前口服1 g/kg/天(約是人最大推薦劑量的100倍)，生育力未見明顯減退，僅是每窩幼仔數略有減少。

藥代動力學：

口服本藥的生物利用度基本上是完全的(超過90%)，口服後2.5-4小時達峰濃度，2-3天到達穩態血濃度。進食時服用會使藥物吸收減少約20%。在劑量範圍40-640 mg/天時，血漿濃度隨劑量成比例增加。藥物在中央室(血漿)和周邊室都有分布，消除半衰期為10-20小時。不與血漿蛋白結合，且無代謝過程。血漿濃度的個體差異極小。本藥不易通過血腦屏障，在腦脊液中濃度僅為血漿濃度的10%。
消除的主要途徑是腎排泄，大約80-90%以原型由尿液排出，其餘由糞便排出。腎功能減退時必須減少用量。年齡不顯著改變藥代動力學，但老年人腎功能減退會減慢排泄速度，導致藥物蓄積增加。

專家點評

本品原只認為是一種β-受體阻斷劑，近來研究表明，還具有Ⅱ、Ⅲ類抗心律失常藥特性。對心肌抑制作用較弱，不影響每搏量，不增加左室舒張末壓。臨床作為抗心律失常藥，抗心絞痛藥和降壓藥。另外，本品可降低心絞痛發作頻率及硝酸甘油用量，對急性心肌梗死存活患者，本品降低猝死發生率較安慰劑高，再梗死發生率明顯降低。