注射用鹽酸索他洛爾

注射用鹽酸索他洛爾,適應症為適用於各種危及生命的室性快速型心律失常。

基本介紹

  • 藥品名稱:注射用鹽酸索他洛爾
  • 藥品類型:處方藥、醫保工傷用藥
  • 特殊藥品:興奮劑
  • 用途分類:交感神經抑制藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,

成份

鹽酸索他洛爾。化學名稱:(±)-4′-(1-羥基-2-異丙胺基乙基)甲磺醯苯胺鹽酸鹽。
分子式:C12H20N2O3S·HCL
分子量:308.8
輔料:右旋糖酐-40。

性狀

本品為白色或類白色的疏鬆塊狀物或粉末。

適應症

適用於各種危及生命的室性快速型心律失常。

規格

40mg。

用法用量

本品同其他β-受體阻滯劑一樣,藥效可能具有明顯個體差異,用藥劑量必須根據每—病人的治療反應和耐受性而定,致心律失常可能發生在治療開始時。
推薦劑量為0.5mg~1.5mg/kg體重,稀釋於5%葡萄糖20ml,10分鐘內緩慢推注,如有必要可在6小時後重複使用。

不良反應

與其他抗心律失常藥物相似,本品在某些患者可產生致心律失常的不良反應,即可以誘發新的心律失常或使已有的心律失常加重,在國外有關索他洛爾的3257例患者的臨床試驗中,致心律失常的不良反應發生率為4.3%,其中發生新的或加重的持續性室性心動過速大約是1%,尖端扭轉型室速是2.4%。在有持續性心動過速病史的患者中,尖端扭轉型室速的發生率是4%,室速加重者大約1%,對於伴有其他不太嚴重的室性和室上性心律失常的患者,尖端扭轉型室速的發生率分別是1%和1.4%,誘發尖端扭轉型室速的危險因素包括給藥劑量、持續性室速、性別(女性的發生率高),QT間期過度延長、心臟擴大和充血性心力衰竭。最常見的導致停藥的不良反應為:疲倦、心動過緩(低於50次/分)、呼吸困難、致心律失常、無力、眩暈。
偶有血清肝酶升高的報導,但與使用鹽酸索他洛爾的因果關係尚不明確。在早期的耐受性研究中尚有外周神經病的報導,停藥後恢復,重新用藥後復發。本品會使糖尿病患者的血糖水平和胰島素的用量提高。
下面是使用本品治療期間出現的各種不良反應:
全身:感染、發熱、局部疼痛
心血管:呼吸困難、心動過緩、胸痛、心悸、水腫、心電圖異常、低血壓、致心律失常、暈厥、心衰、類暈厥、外周血管異常、心血管異常、血管舒張、AICD放電、高血壓、高脂血
神經、精神:疲勞、眩暈、虛弱、輕微頭痛、睡眠障礙、出汗、意識改變、抑鬱、感覺異常、焦慮、味覺異常、情緒改變、中風、情緒不穩、運動失調、癱瘓、意識模糊
消化:噁心/嘔吐、腹瀉、消化不良、腹部疼痛、結腸異常、胃腸異常
呼吸:肺水腫、肺部異常、上呼吸道異常、哮喘
泌尿生殖:泌尿生殖紊亂、性功能障礙
代謝:實驗室檢查異常、體重改變
肌肉骨器:末梢疼痛、背痛、痙攣、肌痛
皮膚及附屬檔案:皮疹、光過敏反應、瘙癢、脫髮
血液:出血、血小板減少、嗜酸粒細胞增多、白細胞減少
特殊感覺:視力障礙、聽力障礙。
在25例的室上性心動過速(SVT)和/或VT患者的非雙盲多中心臨床研究中,以30、90、210mg/m2/天的劑量用藥,8小時服用1次,共服藥9次,沒有觀察到TdP和其他嚴重的新的心律失常現象。有1例用藥劑量為30mg/m2/天的患者,由於竇性停博/心動過緩的頻率增加而停藥;另外在90mg/m2/天和210mg/m2/天劑量組觀察到心血管不良事件,包括QT間期延長(2例),竇性停博/心動過緩(1例),嚴重的房室撲動/胸痛(1例)。210mg/m2/天的劑量組中有2例QTc值超過525msec。嬰幼兒及兒童使用時的嚴重不良反應包括死亡、TdP、其他致心律失常、高度A-V阻滯及心動過緩等。
尚有使用β-受體阻滯劑普萘洛爾出現眼黏膜皮膚綜合徵的報導,但本品尚未見該作用。

禁忌

支氣管哮喘、竇性心動過緩(清醒時<50bpm)、Ⅱ和Ⅲ度房室傳導阻滯(除非植有起博器)、先天性或獲得性長QT綜合徵、心源性休克、未控制的充血性心衰及對本品過敏的患者。

注意事項

致心律失常 抗心律失常藥最危險的不良反應是會加重已發生的心律失常或誘發新的心律失常,如持續性心動過速或室顫並有潛在的致命性。由於其對心肌復極有作用(延長QT間期),故使用本品最常見的致心律失常作用為尖端扭轉型室速(TdP,在心電圖上表現為與QT間期有關的多種形態的室性心動過速)和心電軸移行。TdP的危險率與下列因素有關:QTC間期明顯延長、心率減慢、血清鉀和鎂濃度降低(如使用利尿劑)、血漿藥物濃度高(如用藥過量或腎功能不良)、有心肌擴大症或充血性心衰史和其他與產生TdP有關的藥物(如抗抑鬱藥或Ⅰ類抗心律失常藥)合用、性別(女性發生TdP的危險性較大)。心電圖監測通常顯示在TdP發生前一刻或發生後即刻有QT間期和QTC間期明顯延長。對QT間期延長的患者用藥應非常謹慎,若用藥前QT間期超過450msec,不應使用本品。
本品所引起的嚴重心律失常作用多發生在開始用藥的最初7天或調整藥物劑量後的最初3天。故患者宜住院觀察,密切監測血藥濃度和血鉀、血鎂、血鈣濃度及心電圖的變化。
充血性心衰(CHF) β-受體阻滯劑會進—步抑制心肌收縮性並使心衰加重。左心室功能不全的患者在接受本品治療(如已使用ACE抑制劑、利尿劑、洋地黃)開始時需謹慎,宜從小劑量開始並小心調整劑量。另外,本品與洋地黃均使房室傳導延長、減慢心率、應警惕其致心律失常作用。
電解質紊亂 低鉀血症或低鎂血症患者在紊亂糾正前不應使用本品;因為這種情況反而會加重QT的延長,增加尖端扭轉型室速發生的可能性。對嚴重或長期腹瀉病人或同時服用排鎂或排鉀藥物的病人,應特別注意其電解質和酸鹼平衡情況。若患者有電解質平衡紊亂症狀,如長時間的腹瀉、出汗、嘔吐、食慾減退或口渴等,應立即通知家庭醫生。
傳導紊亂 QT間期過渡延長,>550msec可作為中毒的指標,應該避免發生。臨床試驗中有13%心律失常病人用本品後可發生竇性心動過緩(心率<50次/分)。心動過緩本身增加了TdP的危險性。少於1%的病人發生竇性停搏、竇性阻滯和竇房結功能障礙。Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯的發生率約為1%。
近期心肌梗塞 左室功能損害的病人在梗塞後給予本品必須權衡利弊。在治療開始時及以後對病人作仔細監測和劑量調整是至關重要的。抗心律失常藥物臨床試驗的不良後果(即明顯增加死亡率)提示左室射血分數≤40%,但無嚴重室性心律失常的病人應避免用本品。
在對近期發生過心肌梗塞而無心衰,且不一定伴有心律失常的病人的大規模試驗中,口服鹽酸索他洛爾治療與安慰劑對照組(18%)相比,在致死率危險性上無統計學顯著減少。在梗塞後研究中使用每日320mg固定劑量,並在對左室射血分數≤40%的高危險性梗塞後病人進行的第二次小規模隨機化試驗中使用高劑量(640mg/天)治療,均提示有增加早期猝死的可能性。
突然停藥 突然停用β-受體阻滯劑的患者對兒茶酚胺高度敏感。有報導,突然停止β-受體阻滯劑治療後,偶爾會加劇心絞痛和心律失常,也可能會發生心肌梗塞。因此,長期使用本品停藥時應慎重,特別對於有缺血性心臟病的患者應仔細監控,需要時應考慮使用替代的β-受體阻滯劑。若可能,應在1~2周內逐步減低用量。若發生絞痛成冠脈供血不足,應及時進行適當的治療。沒有醫生的通知,患者不能突然停藥或終斷治療。因為冠脈病為常見病,其風險可能未被使用本品的患者所認識,心律失常的患者突然停藥就會暴露出潛在的冠脈功能不全。
非過敏性支氣管痙攣(慢性支氣管炎和肺水腫) 有支氣管疾病的患者通常不使用β-受體阻滯劑。如需使用應慎重,從最小有效劑量開始給藥。
過敏性 對各種過敏原有過敏反應史的患者在多次服用β-阻滯劑後會使反應加重。這種病人對用於治療過敏反應的腎上腺素常用劑量不起反應。
麻醉 病人在手術中以及使用了抑制心肌的麻醉藥如環丙烷或三氯乙烯,建議應謹慎使用β-腎上腺素受體阻滯劑包括本品。
糖尿病 糖尿病患者(尤其是不穩定型糖尿病)或有自發性低血糖發生史的病人,使用本品必須小心,因為β-阻滯劑可能會掩蓋一些重要的急性低血糖發生的先兆,如心動過速。
甲狀腺機能亢進 β-阻滯作用會掩蓋甲亢的某些臨床症狀(如心動過速)。疑患有進展型甲亢的病人應避免β-阻滯劑的突然中斷給藥,因為這可能引起甲亢症狀的加重,甚至發生甲狀腺危急。
肝損害 由於本品不經過首過代謝,肝功能不良病人的本品清除率沒有變化。
銀屑病 據報導β-阻滯劑很少加重銀屑病症狀。
病竇綜合徵 伴有病竇綜合徵患者用本品時應特別謹慎,謹防引起性心動過緩、竇性間歇或竇性停搏。
腎損害 本品主要經腎臟消除,其中大部分通過腎小球濾過,少量腎小管分泌。本品可消除半衰期、尿排泄與腎功能直接相關。腎功能可由血清肌肝或肌肝清除率來確定。腎損害時的用藥劑量確定見劑量和用法。
服用本品前應在嚴密監測下停用其他抗心律失常藥,一般停用時間至少應為該血漿濃度半衰期的2~3倍。如停用藥物為胺碘酮,則應待QT間期恢復正常時再給予本品。
藥物治療和補充 患者用藥物史包括所有的非處方藥、處方藥、植物藥或製劑以及可影響本品療效的如其它的抗心律失常藥物、吩噻嗪類藥物、bepridil、三環類抗抑鬱藥、幾個口服大環內酯類藥(避免與能延長QT間期的藥物合用,當QT間期超過500msec時應酌情減量或停藥,因尖端扭轉型室速的發病率與QT間期延長程度呈正相關)等。患者應將用藥情況的變化告知家庭醫生。患者就醫或使用其它藥物,應告知目前正在使用本品。在使用新的非處方藥之前應進行體檢。
服藥時間 若患者錯過了服藥時間,不能在下次服藥時服用雙倍劑量的藥物,應在下次服藥時按照正常劑量使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

未對孕婦進行充分有效的研究,但已證實鹽酸索他洛爾可通過胎盤屏障,並在羊水中存在。有使用索他洛爾引起的超低體重胎兒的報導,因此在孕期只有當利大於弊時才能考慮使用。
動物試驗表明,索他洛爾可以分泌到乳汁中,據報導人類乳汁中也有。由於索他洛爾對幼兒有潛在的不良反應,應權衡藥物對母親的利弊後決定是停止哺乳還是停止用藥。

兒童用藥

還沒有兒童使用本品的安全性和有效性的評價研究。但對3個月~12歲的兒童已進行了本品的β-阻滯作用、Ⅲ類的電生理作用、藥動學以及藥物作用(QTc間期和靜息時的心率)與血漿中藥物濃度的關係的研究。

藥物相互作用

需CYP450代謝的藥物 本品主要經腎排泄,因此經CYP450代謝的藥物不改變本品的藥代動力學。本品既不抑制又不誘導CYP450,因此也不影響這些藥物的藥代動力學。
延長QT間期的藥物 已知能延長QT間期的藥物如I類抗心律失常藥、Ⅲ類抗心律失常藥、吩噻嗪類、三環類抗憂鬱藥、特非那定等不宜與本品合用。
抗心律失常藥 I a類抗心律失常藥如丙吡胺、奎尼丁和普魯卡因胺以及其他Ⅲ類藥物如胺碘酮,有可能延長不應期,不應與本品合用。與其他β-受體阻滯劑合用會導致Ⅱ類作用累加。
地高辛 合用索他洛爾和地高辛的患者更易發生室上性心律失常。目前還不清楚是否與兩藥合用有關,還是與接受地高辛治療的患者有CHF有關,已知CHF是導致心律失常發生的危險因素。
鈣通道阻滯劑 與鈣離子阻滯劑合用應慎重,二者合用對房室傳導和心室的功能有累加作用;還有可能引起低血壓。
耗竭兒茶酚胺的藥物 β-受體阻滯劑與耗竭兒茶酚胺的藥物如利血平、胍乙定等合用,可引起靜息交感神經張力過度降低。應密切注意可能導致患者昏厥的低血壓和/或掩蓋心動過緩的發生跡象。
胰島素與口服降血糖藥 本品可引起高血糖,應調整降血糖藥物的劑量。可掩蓋低血糖的症狀。
β2-受體激動劑 β-受體激動劑如沙丁胺醇、特布他林、異丙腎上腺素等與本品合用時應增加劑量。
可樂定 停用可樂定時會觀察到反射性高血壓,β-受體阻滯劑會增強此作用。因此,β-受體阻滯劑應在逐步撤去可樂定前幾天緩慢停用。
抗酸劑 在服用本品後2h內避免使用抗酸劑如氧化鋁、氫氧化鎂等,因為其可以減低Cmax和AUC(分別減低了26%和20%),在靜息狀態下,心動過緩作用降低了25%。在2h後使用抗酸劑不影響索他洛爾的藥動學和藥效學。
其它 氫氯噻嗪和華法令聯用時沒有觀察到藥動學的相互作用。

藥物過量

用藥中有意或無意的藥物過量很少引起死亡。
過量的症狀及治療 最常見的症狀為心動過緩、充血性心衰、低血糖。藥物嚴重過量(2~16g)的臨床表現有:低血壓、心動過緩、心博停止、QT間期延長、TdP、室性早搏、室性心動過速等。如發生用藥過量,應立即停止用藥並密切觀察患者情況。由於索他洛爾的蛋白結合率低,血液透析可減少血漿中藥物的含量。應監測患者的QT間期直至恢復正常,心率恢復到>50次。藥物過量產生的低血壓可導致腎功能降低,藥物最初的消除變慢(半衰期30h)。必要時可採用以下方法進行治療:
心動過緩或心臟停博:阿托品、另一抗膽鹼能藥物、β-腎上腺素受體激動劑或經靜脈心臟起搏。
心臟阻滯:(Ⅱ、Ⅲ度的)經靜脈心臟起搏。
低血壓:根據有關因素,選用腎上腺素而不使用異丙腎上腺素或去甲腎上腺素。
支氣管痙攣:氨茶鹼或β2-受體激動劑的氣霧劑。
TdP:直流電心臟復律,經靜脈心臟起搏、腎上腺素和/或硫酸鎂。

藥理毒理

藥理作用
索他洛爾非選擇性β-腎上腺素受體阻滯劑,作用於β1和β2受體,沒有內在擬交感活性(ISA)和膜穩定作用(MSA)。與其他β-受體阻滯劑—樣,其可抑制腎上腺素釋放,引起心率減慢(負性頻率效應)和收縮力的有效減弱(負性肌力效應),這些心臟變化可減少心肌耗氧和做功。
索他洛爾兼有β-腎上腺素受體阻斷(Vaugan WillamsⅡ類)和延長心臟動作電位時程(Vaughan WillamsⅢ類)的抗心律失常特性。對動作電位上升速度(除極化期)無作作用,僅通過延長復極相而均一延長心臟組織動作電位時程。其主要作用為延長心房、心室和旁路的有效不應期。Ⅱ類和Ⅲ類特性反應在體表心電圖上為PR、QT和QTc(由心率較正QT)間隔延長,QRS時間無明顯變化。
鹽酸索他洛爾的D型,L型異構體具有相似的Ⅲ類抗心律失常作用,而全部的β-阻斷作用實際是L型異構體所致。口服劑量僅25mg就可引起明顯的β-阻斷作用,但通常每日劑量大於160mg才產生Ⅲ類效應。
兒童用藥劑量為210mg/m2/天時即可觀察到明顯的Ⅲ類電生理作用;劑量≥90mg/m2/天時,可觀察到由於索他洛爾的β-阻滯作用而造成的靜息心率減低現象。
毒理作用
生殖毒性
大鼠在交配前經口給予1000mg/kg/天(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍,按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的9倍),除窩仔數略有減少外,生育力未見明顯的減退。大鼠和家兔在器官形成期分別給予一定量的鹽酸索他洛爾(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍和22倍,按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的9倍和7倍)未見與鹽酸索他洛爾有關的致畸性。160mg/kg/天鹽酸索他格爾(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的16倍,按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的6倍)引起家兔死胎輕微增加,可能與母體毒性有關;80mg/kg/天鹽酸索他洛爾(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的8倍,按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的3倍)未見死胎增加。1000mg/kg/天鹽酸索他洛爾(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍,按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的18倍)引起大鼠早期再吸收增加;而按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的14倍,按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的2.5倍的劑量未引起早期再吸收增加。
致癌作用
大鼠連續24個月經口給予137~275mg/kg/天(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的30倍,按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的5倍),小鼠連續24個月經口給予4141~7122mg/kg/天(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的450~750倍,按mg/m2計算為人口服最大推薦劑量的36~63倍),未見致癌作用。

藥代動力學

健康受試者口服鹽酸索他洛爾的生物利用度為90~100%,口服後2.5~4小時達峰濃度,2~3天達穩態血濃(如每日給藥2次,5~6個給藥劑量後可達穩態)。在160~640mg/天劑量範圍內,血藥濃度與劑量呈相關性。藥物在中央室(血漿)和周邊室都有分布,平均消除半衰期為12小時。每12小時給藥導致血藥谷濃度為峰濃度的—半。
鹽酸索他洛爾不與血漿蛋白結合,也不代謝。血漿濃度的個體間差異極小。索他洛爾D型和L型對映體的藥代動力學基本一致。本品不易透過血腦屏障。主要以原形經腎排泄,因此腎功能減退時必須減少用量。年齡不顯著改變藥代動力學,但老年人腎功能減退會增加終末消除半衰期而導致藥物蓄積增加。與禁食時相比,給予標準膳食會使藥物吸收減少約20%。由於本品未有首過代謝,肝功能損傷患者鹽酸索他洛爾的清除率未見改變。
在3日齡~12歲兒童進行的索他洛爾單次和多次藥代動力學研究中,單次給予30mg/m2索他洛爾或多次給予日劑量30,90和210mg/m2索他洛爾,每8小時一次,給藥後快速吸收,2~3小時達峰,平均消除半衰期為9.5小時。1~2天后達穩定。平均峰谷比為2。體表面積是最重要的協變數,較年齡與索他洛爾的藥代動力學更相關。最小兒童(件表面積<0.33)藥物暴露比給予相同濃度藥物的較大兒童大得多(+59%)。口服消除率的個體間差異為22%。

貯藏

遮光,密閉,在陰涼乾燥處保存。

包裝

西林瓶。

有效期

暫定2年。

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