《神經膠質瘤分子亞型發病機理和診斷方案的研究》是依託北京師範大學，由樊小龍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：神經膠質瘤分子亞型發病機理和診斷方案的研究
- 依託單位：北京師範大學
- 項目負責人：樊小龍
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經膠質瘤是成人中樞神經系統中最常見的原發性腫瘤，至今沒有找到有效的治療方案。形態學診斷以及以往的分子診斷未能將膠質瘤分為在遺傳學和細胞學起源上均一的分子亞型。我們提出：在神經發育和膠質瘤起源過程之間保守的關鍵信號通路所涉及的基因網路能對膠質瘤進行分子分型。我們在膠質瘤轉錄組中確定了EGFR的基因共表達模組（EM）以及PDGFRA的基因共表達模組（PM）。我們建立了基於EM 和PM 表達譜的膠質瘤分子分類方案，將膠質瘤分為EM亞型（高表達EM）、PM亞型（高表達PM）和EMlowPMlow亞型。不同亞型在患者生存時間、轉錄組以及基因組特徵上存在特異性差異。在本申請中我們致力於探究哪些調控神經發育的信號通路在不同亞型膠質瘤中是紊亂的，以及確定EM和PM中驅動相應膠質瘤表現型產生的關鍵基因。另外，我們計畫建立基於基因晶片或流式細胞儀的診斷方案來對膠質瘤亞型進行常規診斷。
結題摘要
神經膠質瘤是成人中樞神經系統中最常見的原發性腫瘤，現行的診斷方案未能與腦發育機制和膠質瘤發病機制緊密結合，阻礙了治療方案的發現。我們提出：在腦發育和膠質瘤起源過程間保守的關鍵信號通路所涉及的基因網路能指導膠質瘤分子分型。我們在膠質瘤轉錄組中確定了EGFR的基因共表達模組（EM）以及PDGFRA的基因共表達模組（PM），建立了EM/PM分子分型方案，將膠質瘤分為呈現特異的預後、發病年齡、轉錄組及基因組特徵二個主要分子亞型: EM亞型（高表達EM）、PM亞型（高表達PM）(Sun et al., PNAS 111:3538-3543, 2014.)。 為闡明EM/PM分子亞型的發病機制、及將EM/PM分子分型理念轉化為臨床診斷工具，本課題研究了以下問題: (1) 在EM/PM分子亞型中，確定與腦發育相關的基因共表達網路並初步確定EM亞型的驅動基因 膠質瘤的形態學診斷未能準確地結合腦發育機制，帶來了人為的複雜性。EM/PM分子分型在理念克服了形態學診斷的局限性，發現EM分子亞型與神經幹細胞相似， PM亞型與少突膠質祖細胞相似。我們選擇REMBRANDT資料庫， 在EM/PM分子分型理念的指導下，利用weight gene co-expression network analysis (WGCNA),在全轉錄組範圍內發現EM、PM及正常腦組織中富集的共表達基因網路。 在此基礎上，鑑定潛在的膠質瘤驅動基因。 (2) 建立基於TaqMan RT-PCR的膠質瘤EM/PM分子亞型診斷晶片和分子分型計算模型 為將來源於資料庫、依賴上百個樣本間聚類分析的EM/PM分子分型結果轉化為個體化診斷的工具，我們選擇了EM、PM分子亞型和正常腦組織中特異性強、表達量高的分類基因，設計了TaqMan RT-PCR檢測晶片， 開發了support vector machine (SVM) 算法，在來自北京和瑞典的近200例膠質瘤樣本中開展了驗證。 (3) 將膠質瘤EM/PM分子分型理念套用於漿細胞瘤的分子分型課題組探索了EM/PM分子分型理念套用於其他腫瘤的分子分型的可能性。漿細胞瘤為血液科第二常見腫瘤，現行的診斷和分子分型方案未能與發病機制相集合。以淋巴結生髮中心發育機制為指導， 我們發現了基於MCL1-M的分子分型方案，能將漿細胞瘤區分為發病機制、預後及治療反應迥異的分子亞型。
