《miR-136下調促神經膠質瘤侵襲的分子機制》是依託中山大學，由楊奕擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-136下調促神經膠質瘤侵襲的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊奕
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
侵襲性生長是導致神經膠質瘤高復發率、高死亡率和低治癒率的重要原因。Wnt/β-catenin通路異常持續激活在膠質瘤侵襲中起重要作用，但其被激活的分子機制仍不完全清楚。我們前期文章已證明Bmi-1可促進膠質瘤細胞侵襲。近期我們通過microRNA晶片分析發現過表達Bmi-1的膠質瘤細胞中miR-136下調最為顯著；對miR-136的進一步研究顯示其有抑制膠質瘤侵襲的生物學功能，並能夠降低Wnt/β-catenin通路多個正性調控分子Wnt2、Fzd4 和Fzd8的蛋白表達。本項目將承前啟後，系統深入探討miR-136受上游Bmi-1負轉錄調控導致表達降低，從而解除對下游Wnt/β-catenin通路多個正性調控分子的靶向抑制，最終實現維持該通路持續激活並促膠質瘤侵襲的分子機制；且將在臨床標本上探討以上關鍵分子與膠質瘤診斷預後的關係，為疾病診斷和預後提供新靶點。
結題摘要
侵襲轉移是惡性腫瘤高復發率、高死亡率和低治癒率的重要原因。我們的前期研究結果顯示miR-136可抑制惡性腫瘤的侵襲遷移。本項目以此為研究切入點，順利完成了miR-136抑制侵襲轉移的分子機制的研究。項目首次發現miR-136可抑制惡性腫瘤轉移及乾性樣表型；其表達可能受到DEPDC1B的調控；miR-136可抑制與上述惡性表型相關的TGF-beta和Notch信號通路：抑制前者的效應由其靶向Smad2和Smad3介導，而抑制後者的效應可能是通過其靶向MCM5介導；此外，研究還發現MCM5可促進惡性腫瘤的侵襲遷移及乾性樣表型，其分子機制與抑制CDK8介導的NICD泛素化降解有關。本項目不僅從miR-136的生物學功能、所受的上游調控、作用的下游靶標，以及其中涉及的信號通路等全方位多角度系統深入闡明了miR-136抑制侵襲轉移的具體機理， 還在此研究中進一步挖掘出與惡性腫瘤侵襲轉移相關的關鍵分子MCM5，為疾病的診治開拓新視野和新靶點。 本項目資助下發表SCI收錄科技論文3篇，其中IF＞5（以當年算）1篇；培養博士研究生5名，新增副高2名。項目的絕大部分成果為該領域首次報導，具有較大的學術價值。項目的成功執行為臨床診斷和預後判斷提供創新性的分子標誌物；並為進一步深入研究惡性腫瘤進展的分子機制，尋找更加關鍵、更加特異的靶點分子和在此基礎上開發、研製防治惡性腫瘤侵襲轉移的分子靶向化療藥物提供科學根據。以上成果均可為惡性腫瘤的診治奠定重要的套用基礎。
