《EZH2-STAT4-IFN-γ通路介導神經膠質瘤免疫逃逸的機制研究》是依託蘇州大學，由邱樹衛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：EZH2-STAT4-IFN-γ通路介導神經膠質瘤免疫逃逸的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：邱樹衛
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經膠質瘤是發生率最高的顱內腫瘤，臨床預後差。膠質瘤細胞可促使膠質瘤相關小膠質細胞（GAM）由抗癌的M1型向促癌的M2型轉化，導致膠質瘤免疫逃逸，機制仍不明確。申請人前期已發表文章發現，EZH2表達調控在膠質瘤中發揮重要作用。進一步研究發現，膠質瘤中與EZH2表達呈負相關的基因主要參與免疫應答，而且抑制EZH2可促進GAM細胞M1型轉化。初步研究結果發現，抑制膠質瘤細胞EZH2表達可上調STAT4和IFN-γ表達；而IFN-γ亦可誘導GAM細胞M1型轉化。生物信息學分析顯示，EZH2可能通過調控STAT4啟動子區H3K27的甲基化而抑制其表達。綜上，我們提出假設，膠質瘤中存在EZH2-STAT4-IFN-γ通路促進GAM細胞M2型活化，誘導膠質瘤免疫逃逸；抑制該通路則重塑GAM細胞對膠質瘤的免疫效應。本項目的研究結果有助於揭示膠質瘤免疫逃逸的分子機制，為膠質瘤免疫治療提供潛在的干預靶點。
結題摘要
研究背景：膠質母細胞瘤是成人惡性程度最高的膠質瘤，臨床預後極差。這主要歸因於其發生髮展的機制仍不明確，發病機制異質性很大。腫瘤免疫應答參與腫瘤發生髮展受到關注。癌基因EZH2參與膠質瘤增殖、凋亡、細胞周期、分化及幹細胞乾性維持等進程，但其是否參與腫瘤免疫尚不明確。主要研究內容：闡明EZH2對膠質瘤細胞炎症因子表達影響；2.闡明共培養條件下，抑制膠質瘤細胞EZH2表達對小膠質細胞吞噬功能與極性轉化影響。重要結果和關鍵數據：1. 採用siRNA和DZNep敲低和抑制人和小鼠膠質瘤細胞中EZH2表達與功能，轉化生長因子TGFβ1-3表達下調，抗炎因子IL1β和IL-6表達上調，iNOS、TNFα與IFNγ未檢測到。該結果表明，EZH2參與膠質瘤免疫應答。2. 採用小鼠膠質瘤細胞GL261與原代小膠質細胞共培養，小膠質細胞細胞因子表達發生顯著改變，IL1β和IL-6表達抑制，而IL-10、TGFβ1-2、iNOS顯著上調，TNFα與TGFβ3無顯著改變。抑制EZH2表達與功能，小膠質細胞M1型標誌物IL1β、IL-6與CD11c未發生改變，TNFα和iNOS顯著上調；許多M2型標誌物表達顯著下調。採用人膠質瘤細胞U87與人外周血單核細胞（PBMC）來源的巨噬細胞共培養，得到類似結果。此結果表明，膠質瘤細胞與巨噬細胞共培養，能夠誘導巨噬細胞向M2型轉化。3.沉默GL261細胞 EZH2的表達，與小膠質細胞共培養，後者吞噬功能顯著增強；採用INOS抑制劑1400W和siEZH2/DZNep共同處理GL261細胞，再與與原代小膠質細胞共培養，小膠質細胞吞噬功能則顯著下降。小膠質細胞吞噬功能增強，而該吞噬功能可能通過INOS實現。科學意義：本研究首次發現EZH2參與膠質瘤細胞免疫應答，通過調控iNOS表達，在膠質瘤與小膠質細胞相互作用中發揮重要功能。本研究有助於揭示腫瘤免疫抑制分子機制，對膠質瘤靶向治療提供潛在的靶點與理論基礎。
