基本介紹
- 中文名：神經肽Y
- 外文名：neuropeptide Y
- 性質：維持內環境穩態的激素
- 組成：36個胺基酸殘基組成
概況,生理機能,NPY、應激與血管收縮,NPY與粥樣斑塊的形成,NPY與血小板,NPY與血管生成,NPY與血管內皮細胞,研究意義,抑鬱誘因,癲癇病誘因,
概況
神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種廣泛存在於中樞和外周並維持內環境穩態的激素。在中樞，NPY有抗焦慮抗癲癇功能，並且具有抑制生殖、抑制肌肉興奮、抑制交感興奮的作用，導致人體的血壓、心率、代謝下降， 它還能夠促進食慾，並因此成為節食藥物的靶點。但是，外周的NPY具有正向的刺激作用，它和糖皮質激素以及兒茶酚胺共同增強應激反應。NPY在外周能誘導血管收縮、血管平滑肌增殖，導致血脂升高、糖耐受，釋放脂肪細胞因子。
NPY的作用主要通過與它的受體結合來完成，NPY被酶DPPIV（也稱為CD26）修飾，將NPY1-36變成NPY3-36,後者與Y2/Y5受體具有更高的親合力。NPY能上調自身受體，並參與免疫反應以及增殖各種類型的細胞（囊括了從平滑肌細胞到前體脂肪細胞）。突觸後的Y1受體通過增強去甲腎上腺素的作用以及刺激平滑肌細胞增殖而直接或間接地介導了血管收縮。Y1和Y5受體對於導致粥樣斑塊的形成有重要作用。Y2受體不但通過本身，同時也與Y5受體協同作用來加重粥樣硬化斑塊的形成，它們能刺激內皮細胞的增生、遷移和毛細血管的形成。Y2受體除了具有致粥樣斑塊形成的作用外，還能夠抑制突觸前的去甲腎上腺素(NE)的釋放。
生理機能
NPY、應激與血管收縮
儘管NPY和NE通常同時釋放並且互相協作共同在交感神經接頭處起作用，但是在不同的情況下，它們之間的釋放比例以及對於血管功能的調節是不同的。肌肉交感神經處的興奮和急性應激通常釋放NE，腎上腺激素的調節作用主要是維持動脈血壓以及短時間內收縮血管和心臟。當然還包括β-腎上腺素的脂溶解作用，這被認為是應激導致人體體重下降的主要原因。而NPY是在長期應激或極度劇烈刺激下釋放的，如耗竭性的運動並伴有缺氧、新生兒分娩、強烈的恐慌後、暴露在酷寒之下。它導致了長期的血管收縮，並且通過平滑肌的增殖而重構血管。NPY還能刺激單核細胞遷移和激活，對T淋巴細胞功能的增強產生雙峰效應，激活血小板，導致粥樣硬化。這些效應表明NPY是一種具有長期、慢性調節功能的物質。
Zukowska在冷應激模型中發現大鼠血漿的NPY濃度增高。將大鼠暴露在冰水中2 h，發現平均動脈壓和心率增加，腸系膜血流量減少，腸系膜血管阻力增加，這些變化在冰水刺激過後仍持續1 h。Y1受體拮抗劑BIBP3226抑制80%以上的血管收縮效應。同樣，NPY作用於人的冠脈也導致劇烈的血管收縮，這和人的心理應激產生的效果類似，都嚴重減少了冠脈的血流量。無論是人還是老鼠，應激誘導的血漿NPY增加以及血管收縮反應，都是男（雄）性大於女（雌）性。這種由性別引起的差別可能和男性激素能夠刺激NPY基因的表達有關。
NPY與粥樣斑塊的形成
DPPIV抑制物和Y1受體激動劑的功能一樣，都可阻止NPY1-36變為NPY3-36，後者對Y2/Y5受體具有更高的親合力。因此，DPPIV抑制物能增強Y1受體介導的NPY效應，使經過球囊損傷後的頸動脈完全被粥樣斑塊阻塞，對照組結果則相反。DPPIV除了裂解NPY外，也裂解胰島素增敏激素GLP-1（7-36），將它變成無活性的GLP-1（9-36），因此DPPIV變成抗糖尿病藥物的靶點。從2014年的對於血管再狹窄以及NPY/Y1受體在粥樣斑塊形成中的作用的認識來看，糖尿病患者使用DPPIV抑制物作為治療藥物存在潛在的風險。
NPY與血小板
NPY造成血管阻塞的另外一個因素是血小板。這種無核細胞充滿了生長因子，經常存在於斑塊和血管損傷的周邊，直接或間接地參加了血管重構。2014年的研究表明，大鼠和某些小鼠的血小板及巨核細胞表達NPY。血小板不表達NPY的小鼠（C57BL/6）的股動脈在球囊擴張損傷後不易引起再狹窄，而血小板表達NPY的小鼠（SV129/X1）極易引起再狹窄。
NPY基因敲除小鼠注入SV129/X1的血小板，結果顯示血小板源性的NPY明顯導致血管平滑肌的增生、新生內膜的形成、單核巨噬細胞滲透到血管損傷處。免疫組化研究也表明NPY系統參與了動脈粥樣硬化的形成過程。有趣的是，健康人的血小板不表達NPY，但在某些情況下，如心情沮喪以及一些有外周血管性疾病的人表達。
NPY與血管生成
NPY介導的增殖不僅僅局限於血管粥樣斑塊樣重構。Zukowska的研究表明，NPY主要通過激活Y2受體刺激正常血管的生成。體外實驗表明，NPY能刺激內皮細胞的活化、增殖、遷移和管腔的形成。將大鼠的動脈環包埋在膠原中，NPY能刺激它生長出長度和厚度與正常血管類似的血管芽。這個成長過程在eNOS基因敲除小鼠中被阻斷，表明NPY介導的血管生長是通過eNOS來完成的。NPY也誘導其他生長因子的表達，如鹼性成纖維生長因子（bFGF）及血管內皮生長因子（VEGF），這些都是NPY引起效應的一部分下游介質。
NPY誘導的增殖能造成血管粥樣斑塊的形成，但同時能讓缺血組織的血管實現再通。股動脈阻塞誘導的下肢缺血能上調NPY、Y2/Y5受體和DPPIV的表達，並增加了靜脈中NPY的濃度。對於缺血組織用外源性局部的NPY處理（通過緩釋小球），在阻塞物下層形成新的毛細血管，在阻塞的股動脈周圍形成新的肌動脈，NPY通過這種方式改善血流及患肢功能。另外，NPY的類似促血管新生的作用在傷口修復中也被證實。老年人再生血管的能力減弱，NPY介導的血管新生能力也減弱，與之伴隨的是Y2受體及DPPIV的減少。NPY/Y2/DPPIV的促血管新生的功能，對缺血組織的血管再通、傷口癒合以及老年人的血管再生也許能成為一種新的治療方法。但NPY的這種作用也會造成腫瘤和視網膜的病理性血管再生。因此，在某些情況下Y2受體拮抗劑也能成為治療性藥物。
NPY與血管內皮細胞
NPY與血管內皮細胞的關係十分複雜。在體外實驗中，NPY能使單層血管內皮細胞的通透性增加，在缺氧的情況下這種情況更嚴重，Y3受體在其中起到關鍵作用。考慮到NPY可促進內皮細胞的增生，是否由於細胞的增生導致局部缺氧而引起的內皮細胞功能不全，使細胞間連線鬆弛導致該結果，尚不清楚。最近的研究表明，血管內皮細胞也表達Y1受體，同時它自己也表達NPY。因此，內皮細胞很可能存在NPY的正反饋機制，即NPY通過與受體結合增加細胞內鈣離子濃度，而增加的鈣離子濃度又引發了一系列因子的釋放，比如NPY和內皮素(ET-1）。因此，少量的局部範圍的NPY就可以對內皮細胞起到很強的作用。NPY對於內皮細胞的影響有可能是導致應激性心血管疾病的關鍵環節。
研究意義
與應激關係密切的NPY無論在外周還是在中樞都起著重要的調節作用，尤其和心血管系統的關係更為緊密。NPY在原發性高血壓、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病的發生髮展過程中有著極其重要的病理生理學意義。NPY對心血管的調節，在應激引起的心血管疾病中起重要作用，研究該調節機制對於臨床預防和治療一些心血管疾病具有重要的意義。
抑鬱誘因
研究報告由美國《普通精神病學文獻》月刊2011年2月號發表。研究人員從三種途徑求證神經肽Y水平與悲觀情緒的關聯。他們先把實驗對象按神經肽Y水平高、中、低分為三組，讓他們看三類辭彙。一類是中性辭彙，如“物質”；一類屬負面辭彙，如“謀殺者”；另一類是正面辭彙，如“希望”。
前額葉皮層與情緒相關。功能性磁共振成像結果顯示，那些神經肽Y水平低的實驗對象看到負面辭彙時前額葉皮層反應強烈，而神經肽Y水平高者反應弱得多。
研究人員發現神經肽Y水平低者接受注射前後反應都更為負面，即他們在預期痛感來臨時和切實感到疼痛後，情緒都會發生較大變化。
密西根大學醫學院精神病學系專家、報告作者之一布賴恩·米基說，注射鹽溶液實驗表明，神經肽Y水平低者比其他人更容易激活前額葉皮層，“即使在壓力尚不存在時”。研究人員發現，重度抑鬱症患者中神經肽Y水平低者比例較高。研究人員認為，這一發現有臨床意義。
研究人員說，現有治療抑鬱症的方法對不少患者不起作用，“以神經肽Y為生物標誌物的最大潛在意義可能是可以指導開發全新抗抑鬱症藥物”。
神經肽Y與癲癇相關