硝基呋喃類藥物

從1944年Dodd和Stillman 證實了硝基呋喃類化合物的抗菌作用以來, 5-硝基-2取代呋喃衍生物已發展為一類重要的抗感染藥物,也將具有此類結構的藥物稱為硝基呋喃類藥物。該類藥物主要包括呋喃唑酮、呋喃妥因、呋喃西林等。由於呋喃唑酮的遺傳毒性和致癌作用，2005 年美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已禁止其在人類和動物中使用。硝基呋喃類主要用於治療泌尿系感染、腸道細菌感染、皮膚創傷感染以及作為食品添加劑預防家禽腸道傳染病。但硝基雜環類化合物具有細胞誘變性、動物致癌毒性已引起了臨床的高度重視。

常見藥物

1呋喃妥因

1.1藥物作用

為一強力抗菌劑和殺菌劑, 對泌尿系統的炎症如腎孟腎炎、腎孟炎、膀朧炎、尿道炎以及陰道炎、前列腺炎等均有療效。呋喃妥因抗菌作用確切機制尚未完全清楚, 一般認為是多重機制干預。其代謝產物黃素蛋白進入細菌內引起複雜的多重反應破壞細胞核心糖體蛋白、呼吸、丙酮酸鹽代謝及其他大分子物質等, 並直接介導破壞DNA 使DNA 鏈斷裂;通過抑制細菌體內的多種酶, 干擾細菌體內氧化還原酶系統, 主要抑制細菌的乙醯輔酶A 而阻斷其碳水化合物的代謝;可以破壞細菌壁形成細菌內滲透壓改變, 共同參與下起到殺菌和抑制細菌繁殖的作用。呋喃妥因從腸道吸收在血清及身體組織內並不能達到治療濃度。75 %快速經肝臟代謝, 25%以原形從尿中排出, 呋喃妥因的消除半衰期為0 .5h -1h 。如果進食時服用, 其生物利用度可提高大約40%, 同時可以減少胃腸道反應。

1.2不良反應

常見不良反應為噁心、嘔吐、厭食等消化道症狀。其確切的機制尚不清楚, 可能與其在尿路感染治療中的套用有限、血藥濃度不高等有關。國內外許多研究報導顯示呋喃妥因對MRSA 也非常敏感。澳大利亞不良反應諮詢委員會(ADRAC)1978年- 2001年共收到18例呋喃妥因引起的周圍神經病, 其中15 例為老年婦女, 劑量為100mg/ d-400mg/d(平均250mg/ d)。出現周圍神經病的用藥時間從3 周- >12 個月, 至2001 年8 月僅4 例患者恢復。也有認為呋喃妥因在使用20g 以上時易發生軸索變性感覺神經病, 停藥後症狀可部分好轉, GFR 小於12ml/ min 更易發生。當前已經有長期使用呋喃妥因治療引起間質性肺炎而死亡的病例, 紐西蘭不良反應監測中心已收到呋喃妥因引起急性和慢性肺不良反應的報告, 典型過敏反應發生在用藥後1 周～2周, 慢性者可能發生在用藥6 個月以後, 多數發生在經過一年或更長時間的呋喃妥因治療的老年女性。因此對長期使用呋喃妥因的患者, 應監視肺功能。 ADRAC 目前已收到576 份呋喃妥因的可疑不良反應報告, 其中有142 份(占25%)是關於它對肺臟的影響。其中46 例長期使用呋喃妥因者, 經胸部X 線檢查、CT掃描、組織活檢或屍檢可以確定有肺纖維化或間質性肺炎。雖然早期糖皮質激素治療可能有效, 但是當前臨床上易被忽視, 如患者出現呼吸困難或咳嗽、超敏反應、特殊的不適時需要及時處理。呋喃妥因對大多數革蘭陽性和陰性菌如大腸埃希菌、腐生鏈球菌、腸球菌及變形桿菌有殺傷和抑制作用, 口服吸收好, 主要從小腸遠端吸收, 排泄也快, 主要以原型從尿中排出, 有利於治療尿路感染。口服100 mg 後儘管血藥濃度峰值僅為1 mg/ L , 但尿中藥物濃度>32 mg/ L ,可持續至少4 h。James在體外對臨床分離的尿路感染病原體的最低抑菌濃度進行檢測, MIC <64 ng/ L。因此, 呋喃妥因在尿道中具有較強的抗菌作用, 主要用於治療急性、復發性泌尿系敏感菌引起的感染, 因血藥濃度較低, 對胎兒無明顯的副作用, 可用於孕期婦女。大量的流行病學調查結果顯示, 孕期婦女服用呋喃妥因不會影響胎兒的發育。國外報導套用呋喃妥因患者很少發生多發性神經炎, 但是麻木或刺痛可發生於身體任何部位, 此時即需停藥。本藥可導致溶血性貧血。國內現有臨床資料雖然較少, 但可看出亦能引起多發性神經炎。

2呋喃西林

2.1藥物作用

為呋喃屬中最早套用的殺菌劑，本品特點是對革蘭氏陰性及陽性菌均有良好的殺菌及抑菌效果, 亦能殺原蟲, 特別是能殺死對青黴素、氯霉索、鏈黴素、金黴素、磺胺類有抵抗性的菌株。但由於本品毒性較大, 大劑量可導致多發性周圍神經炎的產生, 因此口服呋喃西林時應特別謹慎。一般多作外用藥, 國外將本品與醋酸氫化可的松和局部麻醉藥等配伍製成軟膏劑, 用於局部抗菌抗炎症和麻醉止痛。本品的抗菌作用，Dod等認為是能可逆地阻止菌體內氧化酶系統的作用, 使細菌無法生存, 在一定的濃度下可以較長期的產生制菌作用。除對銅綠假單胞桿菌無效外, 足以殺死大部分引起傷口感染的常見致病菌, 且極少產生耐藥性, 用呋喃西林浸透導尿管可有效地預防留置導尿管引起的泌尿系感染的發生, 而且高溫高壓消毒並不影響呋喃西林在導尿管上的抗菌活性及含量。呋喃西林外用可治療和預防傷口感染, 如膿皮症, Ⅱ、Ⅲ 度燒傷及皮膚移植和供區感染。用呋喃西林溶液灌腸治療急性菌痢, 腹痛減輕不明顯, 止瀉作用顯著。

2.2不良反應

臨床上套用呋喃西林的不良反應表現為:胃腸道反應,占51 %, 以噁心嘔吐為主, 神經系統反應少見。外用不良反應主要為皮膚超敏反應亦少見。蘭利東等報導1 例在用呋喃西林液嗽口時, 出現超敏反應, 表現為皮膚瘙癢, 全身出現團塊丘疹並融合成片, 胸部和手臂較多。發生超敏反應機制可能是:首次用藥, 藥物作為一種變應原進入人體, 刺激B淋巴細胞產生IgE類抗體, 使機體致敏。短期同種變應原再次進入體內, 與肥大細胞及嗜鹼性粒細胞膜上相應的Ig受體結合, 激活細胞, 導致細胞膜通透性增加, 嗜鹼顆粒排出, 數分鐘組胺、超敏嗜酸性粒細胞趨化因子等大量釋放, 導致超敏反應發生。臨床套用時應該注意病人個體差異, 採取預防措施。

3呋喃唑酮

3.1藥物作用

呋喃唑酮（furazolidone），又名痢特靈，是硝基呋喃類抗菌藥，對革蘭陽性及陰性菌均有一定的抗菌作用，為廣譜殺菌劑，對消化道多數菌，如大腸桿菌、葡萄球菌、沙門桿菌、志賀桿菌、部分變形桿菌、產氣桿菌、霍亂弧菌等有抗菌作用，此外對梨形鞭毛蟲、滴蟲也有抑菌作用。呋喃唑酮口服經胃腸道很少吸收, 僅為給藥量的5%，在腸內能保持較高濃度, 故臨床上常用於治療沙門菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、霍亂弧菌引起的腸道感染。

臨床主要用於菌痢、腸炎，也可用於傷寒、副傷寒、梨形鞭毛蟲病和陰道滴蟲病，對胃炎及胃、十二指腸潰瘍有治療作用。近年來，呋喃唑酮的用途愈加廣泛,據國內外報導, 用其治療食管炎、胃竇炎、消化性潰瘍均取得較好療效, 特別是治療消化性潰瘍, 呋喃唑酮不但具有良好的近期潰瘍癒合作用, 而且具有其他抗潰瘍藥所不具有的遠期療效;除了對幽門螺桿菌有殺滅作用外, 還有抑制胃酸分泌、保護胃黏膜、調節自主神經功能的作用。用呋喃唑酮保留灌腸治療細菌性痢疾有較好的療效。

3.2不良反應

呋喃唑酮引起神經系統毒性及精神障礙的臨床症狀，中樞神經系統毒性主要表現為頭痛，頭昏，視物模糊，眼痛，雙眼對光反應減弱或消失，眼底視盤充血、邊界模糊， 視網膜水腫，雙耳耳鳴，聽力下降等。周圍神經系統毒性主要表現為感覺異常、感覺減退和肢體疼痛，遠端較近端為重，會出現不同程度的“手套襪套型”感覺減退，末梢有針刺痛感， 皮膚對疼痛敏感， 走路和抓物時麻木疼痛明顯， 病情較重者不能行走， 雙下肢劇烈疼痛，怕風，足下垂、肌肉萎縮，不能持筷端物，腱反射減弱或消失；電生理改變表現為神經源性損害，主要是神經傳導速度減慢，以感覺神經傳導速度減慢為多見， 下肢重於上肢， 神經動作電位波幅減低。精神障礙主要表現為興奮、失眠、多夢、精力充沛、活動增多、話多、驚恐、舉止乖張、出現幻聽和幻視等。目前呋喃唑酮致神經系統疾病及精神障礙的原因尚未明確，有以下三種說法：（1）有學說認為呋喃唑酮能幹擾細菌的糖代謝，但同時也抑制了機體內有關糖代謝的酶系統，使糖代謝發生障礙，神經組織能量來源受阻，累及運動纖維和感覺纖維， 從而導致周圍神經炎症的發生。（2）還有學者認為呋喃唑酮能抑制由丙酮酸生成乙醯輔酶A 的酶促過程，阻礙丙酮酸進入三羧酸循環，干擾糖代謝，導致丙酮酸堆積和神經組織能量缺乏，從而產生神經毒性的症狀。（3）另外還有一種說法是呋喃唑酮不僅是一種抗菌藥，而且是一種有效的單胺氧化酶抑制劑，口服呋喃唑酮後，在腸道菌群的作用下，產生的一種代謝產物叫2-羥乙肼（HEH），HEH 對單胺氧化酶（MAO）有明顯的抑制作用。由於抑制MAO，單胺類遞質的降解減少。服用呋喃唑酮1-3 d後，腦內去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量增高60%- 70%，多巴胺增高20%。因此有人認為精神障礙的發生很可能與呋喃唑酮抑制了MAO，與腦內單胺類遞質的濃度改變密切相關。

臨床套用

硝基呋喃類主要用於治療泌尿系感染、腸道細菌感染、皮膚創傷感染以及作為食品添加劑預防家禽腸道傳染病。但硝基雜環類化合物具有細胞誘變性、動物致癌毒性已引起了臨床的高度重視。

總結

儘管硝基呋喃類藥物因其抗菌譜廣、不易產生耐藥性等諸多優勢具有廣闊套用前景。但其不良反應仍需臨床關注。為避免副作用, 未來局部用藥可能成為研究的熱點。