《研究跨膜蛋白47對肝癌化療抗藥性的作用和機制》是依託香港大學深圳研究院，由吳德斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：研究跨膜蛋白47對肝癌化療抗藥性的作用和機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳德斌
- 依託單位：香港大學深圳研究院
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌細胞耐藥是導致晚期肝癌病人化療和標靶治療失敗的主要原因。目前尚無有效方法可以對抗肝癌細胞耐藥性的產生。因此，鑑定新的肝癌細胞耐藥相關分子靶點是一項急需的工作。我們成功構建兩組耐藥肝癌細胞系（分別抗順鉑和阿黴素），通過基因表達譜辨認，篩查出一系列耐藥相關基因。通過進一步嚴格篩查標準，我們篩選出跨膜蛋白47基因為研究對象。跨膜蛋白47在肝癌耐藥中的作用目前國內外尚未見報導。我們初步研究結果顯示，化療會引起跨膜蛋白47的高表達。跨膜蛋白47的表達水平跟肝癌細胞耐藥性呈正相關。通過RNA干擾抑制跨膜蛋白47的表達後，獲得耐藥性的肝癌細胞系的耐藥能力顯著下降。上述研究結果初步表明，跨膜蛋白47很可能是潛在肝癌細胞耐藥性相關基因。本研究擬通過臨床相關性，耐藥功能和分子機制的研究，深入探討跨膜蛋白47在肝癌細胞耐藥性中的作用，可以進一步了解肝癌細胞產生獲得性耐藥的分子機制和發展有效治療肝癌的新方法。
結題摘要
肝癌細胞耐藥是導致晚期肝癌病人化療和標靶治療失敗的主要原因。目前尚無有效方法可以對抗肝癌細胞耐藥性的產生。因此，鑑定新的肝癌細胞耐藥相關分子靶點是一項急需的工作。我們成功構建兩組耐藥肝癌細胞系（分別抗cisplatin和doxorubicin），通過基因表達譜辨認，篩查出一系列耐藥相關基因。通過進一步嚴格篩查標準，我們篩選出跨膜蛋白47（TMEM47）基因為研究對象。跨膜蛋白47在肝癌耐藥中的作用目前國內外尚未見報導。本研究擬通過臨床相關性，耐藥功能和分子機制的研究，探討 TMEM47在肝癌細胞耐藥性中的作用，可以進一步了解肝癌細胞產生獲得性耐藥的分子機制和發展有效治療肝癌的新方法。我們研究結果顯示，肝癌病人的腫瘤組織內的TMEM47表達量會受化療藥的影響而升高。而且TMEM47表達量高的腫瘤，對化療藥有較高的抗藥能力，這導致化療藥失效。細胞學實驗也顯示了肝癌細胞在藥物的處理下會升高TMEM47的表達量，同時，TMEM47的表達量和肝癌細胞的抗藥程度成正比。故此，TMEM47可以作為指示化療藥療效的分子標記物。我們進一步的實驗顯示，抑制TMEM47的表達，可以有效地降低的耐藥肝癌細胞系的體外及體內的抗藥能力，表明了TMEM47在功能上是有助於耐藥肝癌細胞系的抗藥能力。再者，上調了TMEM47的表達會促進肝癌細胞系的抗藥能力。因此，TMEM47可以作為治療耐藥肝癌的分子標靶物。分子機制的實驗結果顯示抑制TMEM47的表達會導致耐藥肝癌細胞在藥物環境下加速caspases信號的激活從而加速細胞凋亡。抑制TMEM47的表達也會抑制耐藥肝癌細胞中的藥物代謝相關的基因的表達。同時，我們在接受化療藥的病人臨床樣本上驗證出TMEM47和多耐藥基因ABCC1有正相關的關係。因此，TMEM47在肝癌細胞的抗藥的其中機制是通過影響的肝癌細胞的凋亡信號通路及藥物代謝通路的分子機制而達至。我們的研究表明，TMEM47不但是潛在的生物標誌物可用於指示化療的反應效果，並且是克服肝癌化療耐藥性的潛在治療靶標。結合靶向抑制TMEM47表達和其他化療或標靶治療可以發展為新的有效的治療肝癌的方法
