登革熱和登革出血熱

黃玉仙

登革熱（dengue fever）和登革出血熱（dengue hemor rhagic fever）是由登革病毒（dengue virus）經蚊媒傳播引起的急性蟲媒傳染病。前者臨床主要表現為高熱、頭痛、肌肉、骨關節劇烈酸痛、皮疹、淋巴結腫大、白細胞減少等，病死率低；後者以高熱、休克、出血、皮疹、血液濃縮、血小板減少等為主要特徵，病死率高，是東南亞地區兒童住院和死亡的主要原因之一。

基本介紹

• 書名：實用內科學13版
• 作者：主編:陳灝珠
• ISBN：978-7-117-11864-4
• 定價：136.00元
• 出版社：人民衛生出版社
• 出版時間：2009年09月
• 裝幀：平裝

作品目錄

【病原學】

登革病毒屬於黃病毒科黃病毒屬（flavivirus），為有包膜的、單股正鏈RNA 病毒，呈啞鈴形、桿狀或球形，球形直徑50nm。登革病毒核心為RNA 與蛋白質組成的20 面立體對稱的病毒顆粒，外層為糖蛋白組成的包膜。病毒基因編碼3個結構蛋白和7個非結構蛋白（NS）。3個結構蛋白分別為E 蛋白（包膜蛋白）、C 蛋白（核衣殼蛋白）及M 蛋白（膜蛋白）。E 蛋白含有中和抗原及病毒的種、屬、型等特異性表位，可誘導機體產生中和抗體、血凝抑制抗體。此外，E 蛋白還可能會引起抗體依賴的增強感染作用（ADE），與登革出血熱的發生有關。M 蛋白與病毒感染能力的強弱有關。非結構蛋白功能尚不清楚，有資料表明NS1、NS3 具有免疫原性，在病毒免疫反應中起重要作用。登革病毒可在乳鼠腦內和多種組織細胞中培養繁殖，其中以白紋伊蚊C6/36 細胞株最為敏感，是目前分離登革病毒常用的細胞株。迄今，登革病毒可分為4個血清型，各型之間、與其他黃病毒屬的病毒之間有交叉反應。各型登革病毒均可引起登革出血熱，其中以血清Ⅱ型最為常見。登革病毒不耐熱，50℃30分鐘或100℃2分鐘均可滅活；但耐乾燥和低溫。登革病毒對酸、脂肪溶劑媒、洗滌劑敏感，易被乙醚、0.65%甲醛、紫外線照射滅活。

流行病學

（一）傳染源

患者和隱性感染者為主要傳染源。患者從發病前1日至發病後3日內傳染性最強。少數患者在熱退後第3日還可從血液中分離到病毒，表明仍有傳染性。此外，蝙蝠、猴、鳥類和狗等動物體內可檢測到登革病毒的抗體，提示這些動物可能都是登革病毒的自然宿主，從而有可能成為本病的傳染源。

（二）傳播媒介

蚊蟲是本病的主要傳播媒介，其中伊蚊是傳播登革病毒的主要蚊種，包括埃及伊蚊和白紋伊蚊。埃及伊蚊分布範圍較窄，主要在東南亞和我國南方沿海地區，如海南、廣東、廣西、台灣等省，其中以海南省分布最廣，喜棲室內，是引起城市流行的主要傳播媒介。白紋伊蚊分布較廣，尤以長江以南地區為普遍，常在室外活動，是引起農村和林區流行的主要傳播媒介。埃及伊蚊和白紋伊蚊常孳生於室內外的盛水容器或積水中，蚊卵耐乾燥，數月後仍具有活力。從蚊卵孵出的幼蚊經10日發育後即可吸人或動物的血。蚊蟲叮咬染毒個體後，病毒在唾液腺繁殖8～10日後，當蚊再吸血時即可傳播病毒，病毒也可在伊蚊的神經細胞中大量複製。伊蚊受染後終生有傳染性，並可經卵遺傳給後代。

（三）易感性

人類普遍易感。在新流行區各年齡組均易感，但以青壯年發病者居多，年齡在20～40歲，臨床上以登革熱為主要表現。如1999年我國福州市所發生的自新中國成立以來首次暴發流行的1649例登革熱患者中，青壯年占76.11%。而在地方性流行區發病者中，以兒童為多見，並且以登革出血熱為主要表現。機體一次得病後對同一亞型的免疫力可持續多年，但仍可感染另一亞型。感染兩種亞型後可獲持久的免疫力。

（四）流行特徵

本病呈世界性分布，尤其在熱帶和亞熱帶地區。東南亞地區好發，其次是北非、非洲赤道地區、南非北部、澳洲、地中海地區、太平洋島嶼、加勒比海島嶼等地。本病已廣泛分布100 多個國家和地區，對25億人健康構成危險。據世界衛生組織估計，世界上每年約發生1億例登革熱，50萬例登革出血熱，25 000 人死亡，而且在亞、非、南美的熱帶地區發病率呈上升趨勢，成為繼瘧疾之後最重要的熱帶病。我國廣東、海南等地區從1978年以來曾有過14次規模不等的登革熱流行，1999年福州市發生Ⅱ型登革熱流行。2004年，浙江省慈谿市也發生了由泰國輸入所引起的登革熱暴發疫情，共發病83例，由登革熱Ⅰ型病毒引起。我國的流行病學資料表明，本病流行間隔時間約為3年，每次流行持續2～4年，並且地域有不斷擴大之勢。本病系由蚊傳播，故流行有一定的季節性，一般在每年的5～11月份，高峰在7～9月份。

發病機制病理

（一）發病機制

登革熱和登革出血熱的發病機制迄今尚未完全闡明。登革病毒通過伊蚊叮咬進入人體後，在單核‐巨噬細胞系統增殖達一定數量後進入血液循環，形成第一次病毒血症。繼而再侵入單核‐巨噬細胞和淋巴組織中，複製後再釋放入血液，形成第二次病毒血症。登革病毒與血液中已存在的抗登革病毒抗體結合形成免疫複合物，並激活補體系統，引起血管通透性增加、血漿外滲，血液濃縮。同時病毒可抑制骨髓，使血小板和白細胞減少，發生出血傾向。該病的發病機制有兩個學說。第一種學說是抗體依賴增強作用。血清學研究證實，登革病毒表面存在兩種不同的抗原決定簇，即群特異性決定簇和型特異性決定簇。群特異性決定簇為黃病毒屬（包括登革病毒在內）所共有，其產生的抗體有助於登革病毒感染的發展，稱增強性抗體；型特異性決定簇產生的抗體具有較強的中和作用，稱中和抗體，能中和同一型登革病毒的再感染，對異型病毒也有一定中和能力。再次感染同一型病毒時，血清中增強性抗體活性弱，而中和抗體活性強，足以中和入侵病毒，則病毒血症迅速被清除，患者可不發病，反之，若再次感染異型病毒時，體內增強性抗體活性強，可促進病毒在單核‐巨噬細胞中大量複製，出現抗體依賴性感染增強現象（antibody dependent enhancement，ADE）。此時病毒抗原與抗體形成免疫複合物，後者與單核‐巨噬細胞表面的Fc 受體結合，使這些細胞被激活並釋出可裂解補體C3 的蛋白酶、凝血活酶和血管通透因子，引起血管通透性增加、血漿外滲、血容量減少，導致血液濃縮和休克。活化的凝血系統可引起播散性血管內凝血（DIC），加重了休克；登革病毒抗原可與有病毒受體的血小板相結合，登革病毒抗體再與血小板上的病毒抗原結合，均導致血小板聚集、破壞，引起血小板減少及患者骨髓被抑制，使血小板生成減少，各系統易於出血。有人發現Ⅱ型登革病毒株有多個與抗體依賴性感染增強現象有關的抗原決定簇，而其他型病毒株則無這種增強性抗原決定簇，故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血熱。第二種學說認為與感染病毒的毒力、變異有關。通過對塔希提、斐濟等太平洋島嶼的流行病學觀察，發現不少初次感染的登革熱患者也出現登革出血熱臨床經過，患者的血清反應也屬初次感染類型，且兒童占多數，這提示登革病毒有可能通過變異產生毒力更強的病毒株，從而引起登革出血熱的發生。各型登革病毒均可引起登革出血熱，其中以血清Ⅱ型病毒引起病變最為明顯，Ⅲ型和Ⅳ型次之，Ⅰ型相對較輕。此外激活的T 細胞本身亦可釋放一系列細胞因子，如IL‐2、IFN‐γ、組胺、過敏素C3a、C5a 等，可引起感染加重、休克、循環衰竭和出血等表現。

（二）病理變化

1﹒登革熱

本病肝、腎、心和腦均有退行性變。心內膜、心包、胸膜、腹膜、胃腸黏膜、肌肉、皮膚及中樞神經系統有不同程度的出血。皮疹中小血管內皮腫脹、血管周圍水腫及單核細胞浸潤。瘀斑中廣泛血管外溢血。

2﹒登革出血熱

本病的主要病變為全身血管損害引起的血管擴張、充血，導致出血和血漿外滲。消化道、心內膜下、皮下、肝包膜下、肺及軟組織出血。內臟小血管及毛細血管周圍出血、水腫及淋巴細胞浸潤，肝脾及淋巴結中的淋巴細胞及漿細胞增生，吞噬現象活躍，肺充血及出血，間質細胞增多，肝實質脂肪變並有灶性壞死，匯管區有淋巴細胞、組織細胞及漿細胞浸潤。腎上腺毛細血管擴張、充血及灶性出血，球狀帶脂肪消失，有灶性壞死。骨髓示巨核細胞成熟障礙。

【臨床表現】

潛伏期2～15日，平均為6日左右，其長短與侵入的病毒量有一定關係。

（一）登革熱

典型病例常見的症狀有：

1﹒發熱

起病大多突然，體溫迅速達39℃以上，一般持續2～7日，然後突然降至正常，熱型多不規則，部分病例於病程的第3～5日體溫降至正常，1日後又再升高，呈雙峰熱型或馬鞍熱型。兒童起病緩慢，熱度也較低。發熱時伴有頭痛、背痛和肌肉關節疼痛（故曾有“斷骨熱”之稱），眼眶痛，眼球後痛（眼球轉動時尤甚）等全身症狀。尚有感覺過敏、噁心、嘔吐、腹痛、胃納不佳、腹瀉和便秘等消化道症狀。顏面和眼結膜常顯著充血，頸及上胸皮膚潮紅。發熱期可出現相對緩脈，嚴重者疲乏無力，呈衰竭狀態。

2﹒皮疹

於發病後2～5日出現，初見於掌心、腳底或軀幹及腹部，漸次延及頸和四肢，部分患者亦見於面部。可為斑丘疹、麻疹樣皮疹、猩紅熱樣皮疹、紅斑疹，壓之褪色，稍有瘙癢，偶訴奇癢。也有在發熱最後1日或在熱退後，於腳、腿背後、踝部、手腕背面、腋窩等處出現細小瘀斑，1～3日內消退，短暫遺留棕色斑。皮疹持續3～4日，一般與體溫同時消退，但也有體溫下降後皮疹反見明顯者。退疹後無脫屑、色素沉著。

3﹒出血

於發病後5～8日，25%～50%病例可出現不同部位、不同程度的出血。如鼻出血、皮膚瘀點、胃腸道出血、咯血、血尿、陰道出血等。

4﹒淋巴結腫大

全身淋巴結可有輕度腫大，伴輕觸痛。

5﹒其他

可有肝腫大，脾大不常見。病後患者常感虛弱無力和抑鬱，完全恢復常需數周。輕型登革熱類似流感，短期發熱，全身疼痛輕，皮疹少或無疹，常有淋巴結腫大，易漏診。重型登革熱於病程第3～5日，出現頭痛、噁心、嘔吐、意識障礙，呈腦膜腦炎表現或有些表現為消化道大出血和出血性休克。本型常因病情發展迅速、因中樞性呼吸衰竭和出血性休克而死亡。

併發症主要有：

1﹒急性血管內溶血有G‐6‐PD 缺乏的患者，得病後如早期套用抗瘧藥或退熱藥者，可出現黃疸、醬油樣尿、貧血等臨床表現，少數患者可發生急性腎功能衰竭等，發生率為1%。

2﹒精神異常個別患者病程中可出現煩躁不安、妄想、亂叫等精神障礙症狀，類似精神分裂症。病情恢復後，神志多可恢復正常。

3﹒急性肝炎部分患者可出現肝腫大，血清肝酶升高，而血清膽紅素異常較為少見。病情恢復後，肝功能可完全恢復正常。

（二）登革出血熱

在疾病開始的2～5日，具有典型登革熱症狀，包括發熱、頭痛、背痛和肌肉關節疼痛、嘔吐、腹瀉、顏面和眼結膜常顯著充血，頸及上胸皮膚潮紅等。瘀點出現於第2～3 病日，常見於面部前額或四肢遠端，斑丘疹少見。束臂試驗在瘀點出現前即呈陽性。腹部可有肝腫大及壓痛。在熱退前、後的1～2日，病情突然加重。出現：

1﹒休克

一般發生於病程第4日（2～5日），持續12～24小時，患者煩躁不安，四肢厥冷，臉色蒼白，皮膚出現花紋，體溫下降，呼吸快而不規則，脈搏細弱，脈壓進行性縮小，血壓下降甚至測不出，病程中還可出現腦水腫，偶有昏迷。若不及時搶救，4～10小時死亡。

2﹒出血

出血傾向嚴重，有鼻出血、皮膚出現大批瘀斑，嘔血、便血、咯血、血尿、陰道出血，甚至顱內出血等。常有兩個以上器官出血，出血量大於100ml。

【實驗室檢查】

（一）一般常規檢查

登革熱患者的白細胞總數自病程第2日起即有明顯減少，第4～5日降至最低，可低至2 ×109/L，退熱後1周血象恢復正常。中性粒細胞也可減少，並有明顯核左移現象，可見少量異常淋巴細胞，血小板減少。登革出血熱患者的白細胞總數正常或增多，後者見於嚴重病例及有繼發感染者，一般在10 ×109/L 以上，高者可達（20～40）×109/L。血小板減少，50%輕型病例和90%的休克病例血小板<100 ×109/L，最低可在10 ×109/L 以下。尿檢可有少量蛋白、紅細胞、白細胞或管型。

（二）病毒分離

取患者急性期（病程1～3日）的血清接種於C6/36 白紋伊蚊傳代細胞中，進行病毒分離，陽性率高達60%～80%。分離病毒後須經特異性中和試驗或血凝抑制試驗加以鑑定。Yamada 等曾對39例確診為登革病毒感染的82 份血清進行病毒分離，發病5日內的32 份血清標本中有28 份分離到病毒，熱退前3日陽性率達100%，熱退前1～2日的13 份血清樣本中有10 份陽性，並且與PCR 方法比較，血清分型也相一致，提示病毒分離除了是確診本病的黃金標準外，而且在疾病早期，具有較高的敏感性。

（三）血清免疫學檢查

包括補體結合試驗、中和試驗或血凝抑制試驗等。血凝抑制試驗的靈敏性較高，中和試驗最具特異性。血凝抑制試驗單份血清效價>1 ∶1280或雙份血清效價遞升4倍以上可確診。目前國內常用捕捉Ig M 抗體ELISA 法（MAC‐ELISA 法）檢測特異性 Ig M 抗體。Ig M 抗體在初次感染及二次感染均可產生，初次感染者Ig M 比二次感染者增加很多。Ig M 在發病5日後陽性率為80%，10～20日時Ig M 陽性率為99%，一般維持2～3個月，以後效價明顯下降。故MAC‐ELISA法檢測Ig M 抗體陽性者可推論近期有過登革病毒感染。

（四）PCR 方法

目前可用螢光定量PCR 方法來檢測登革病毒RNA，在病毒感染後5～6小時即可診斷，在病毒感染2日內即可對病毒進行分型，具有敏感性高、特異性強、檢測時間短等優點，可用於本病的快速、早期診斷。但由於PCR 檢測易出現假陽性，因而套用PCR 檢測登革病毒在我國並未廣泛用於臨床。

（五）其他

在登革出血熱病例中尚可見血液濃縮，出、凝血時間延長，血清天冬氨酸氨基轉移酶（穀草轉氨酶）升高，凝血酶原時間延長，電解質紊亂，血白蛋白降低，代謝性酸中毒等。各種凝血因子輕度降低，纖維蛋白原減少，纖維蛋白原降解物輕至中度增加。半數以上的休克病例有DIC 表現。

【診斷和鑑別診斷】

根據流行病學、臨床表現及實驗室檢查等進行綜合分析，凡在流行區或到過流行區，在流行季節有突然起病，發熱，劇烈肌肉、骨關節痛，顏面潮紅，相對緩脈，淺表淋巴結腫大，熱後2日出現皮疹、白細胞和血小板減少等症狀者，應考慮為登革熱。早期面部及四肢出現明顯瘀點或瘀斑，束臂試驗陽性並迅速出現休克，有明顯出血者對登革出血熱的診斷有重要參考價值。WHO 診斷登革出血熱的標準為：①典型登革熱的症狀；②明顯出血現象；③血小板下降（≤100 ×109/L）；④入院時血細胞比容較恢復期增加20%以上；⑤病毒分離和血清學檢測為確診的主要依據。以往未患過本組病毒疾病，血清學試驗抗體效價較高，或恢復期抗體效價有4倍以上升高者，均有助於診斷。登革熱需與流行性感冒、黃熱病、鉤端螺旋體病、斑疹傷寒、傷寒、瘧疾、麻疹、猩紅熱、藥疹等鑑別。登革出血熱需與流行性出血熱、腦膜炎雙球菌敗血症、立克次體病等相區別。基孔肯雅（Chikungunya）病毒亦屬於蟲媒病毒，可引起登革熱樣臨床表現，但病情一般較輕。鑑別主要有賴於病毒分離和血清學試驗。

【預後】

登革熱為一自限性疾病，預後良好，病死率低於1%。老年人有動脈硬化者及嚴重出血者的預後較差。登革出血熱有較高的病死率，尤其是出現休克者，病死率可高達10%～40%；如休克或出血處理得當，則病死率可降至5%～10%。登革出血熱與登革熱不同，恢復迅速而完全，很少有後遺抑鬱和軟弱者。血小板低於50 ×109/L者，應警惕有發生大出血可能，脈壓減少為休克的預兆。

【治療】

登革熱和登革出血熱無特效療法，主要採用綜合治療措施。急性期患者宜臥床休息，恢復期時不宜過早活動，飲食以流質或半流質為宜，食物應富於營養並容易消化。高熱患者以物理降溫為主，解熱鎮痛藥宜慎用，因此類藥物易引起患者大量出汗，加重血液濃縮及誘發休克，對G6PD 缺乏患者可誘發溶血。高熱不退和中毒症狀嚴重者，可短期適量使用腎上腺皮質激素或加用亞冬眠療法，也可酌情靜脈輸液，每日1000～1500ml，但需注意防止腦水腫。登革出血熱有休克、出血等嚴重症狀，需積極處理。休克者應及時補充血容量，可選用右旋糖酐、平衡鹽液、葡萄糖鹽水等，首次液體300～500ml，應快速靜脈輸入，必要時可輸血漿或加用血管活性藥物（參見本章第十九節“流行性出血熱”），但不宜輸全血，以免加重血液濃縮。大出血患者應輸新鮮血液、血小板。上消化道出血者，可用奧美拉唑等，嚴重者可用冰鹽水或去甲腎上腺素稀釋後灌胃或內鏡直視下止血。對子宮出血者，可用宮縮劑。有腦水腫者，用20%甘露醇250ml 和地塞米松10mg 靜脈滴注，抽搐者可用地西泮緩慢靜脈注射。抗病毒藥物的套用，各家報導療效不一，有待進一步的觀察。

預防

滅蚊、防蚊是預防登革熱和登革出血熱的主要措施，可參見第十三章第二節“瘧疾”、本章第八節“流行性乙型腦炎”等相關內容。滅蚊主要在於消滅蚊蟲孳生地，伊蚊常在小積水中產卵孳生。如對盆、缸、罐、岩洞等進行翻盆、倒罐，填平窪地、疏通溝渠等。噴灑各種有機磷殺蟲劑，把蚊蟲的密度降到最低水平。對可疑患者應進行醫學觀察。患者應隔離在有紗窗紗門的病室內，隔離時間應不少於5日。疫苗接種是預防登革熱最有效的措施，但目前尚無安全、有效的疫苗供臨床使用。由於單價疫苗接種可能產生增強性抗體，有增加登革出血熱發病率的可能性，故現今疫苗的研製大都為多價混合性疫苗。目前世界上正在研製的疫苗種類包括：4 型混合的減毒活疫苗，已進入臨床試驗，顯示出令人滿意的免疫保護作用；多型亞單位疫苗、多型嵌合減毒活疫苗、登革熱DNA疫苗等，已在動物實驗中也顯示出一定的保護作用。

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