癌症基因組測序分析鑑定驅動基因及其路徑的方法研究

《癌症基因組測序分析鑑定驅動基因及其路徑的方法研究》是依託浙江大學，由陸燕擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：癌症基因組測序分析鑑定驅動基因及其路徑的方法研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：陸燕
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

所有癌症都源自於體內腫瘤細胞的DNA序列異常，但並不是癌症基因組中所有體細胞突變都參與了癌症發展，只有極少數突變是促使正常細胞向癌細胞發展所必需的，即驅動突變。這些突變有望成為藥物靶點和套用於個性化的基因靶向癌症治療。目前癌症基因組測序領域面臨的一個重大挑戰就是如何從癌症基因組中存在的大量突變中篩選出驅動基因。本研究是基於我們最近研製的鑑定驅動基因和代謝路徑的統計算法和生物信息學工具DrGaP（Driver Genes and Pathways）的基礎上，針對兩個潛在問題做重要的改進：非沉默突變的不同功能性後果和癌突變的異質性。開發其相應的分析驅動突變的生物信息學軟體和相應的技術分析平台，並將該平台套用於分析TCGA(The Cancer Genome Atlas)大規模外顯子測序數據，挖掘各種癌症的驅動基因。本項目的完成將對癌症基因組分析與改善公共健康的目標產生重大影響。

結題摘要

所有癌症都源自於體內腫瘤細胞的DNA序列異常，但並不是癌症基因組中所有體細胞突變都參與了癌症發展，只有極少數突變是促使正常細胞向癌細胞發展所必需的，即驅動突變。這些突變有望成為藥物靶點和套用於個性化的基因靶向癌症治療。目前癌症基因組測序領域面臨的一個重大挑戰就是如何從癌症基因組中存在的大量突變中篩選出若干驅動基因。本研究基於我們前期研製的鑑定驅動基因和代謝路徑的統計算法和生物信息學工具DrGaP（Driver Genes and Pathways），發展了一種基於機器學習和多種統計學原理的癌症驅動基因鑑定方法，即DriverML（https://github.com/HelloYiHan/DriverML）。該方法考慮了各個樣本、基因和突變類型的背景變異率、多種突變類型對蛋白質功能的影響，採用機器學習和得分檢驗來鑑定驅動基因，具有高穩健性，廣泛適用於各類型癌症數據。我們將DriverML套用於TCGA中10種不同腫瘤突變數據（GBM，OV，BRCA，LUSC，AML，THCA，LUAD，BLCA，HNSC，LGG）中，根據4種鑑定腫瘤驅動基因的基準方法（CGC，Mut-driver，HiConf和與其他方法的重疊），與現有鑑定腫瘤驅動基因的其他16種方法（ActiveDriver, Dendrix, MDPFinder, Simon, NetBox, OncodriverFM, MutSigCV, MEMo, CoMDP, DawnRank, DriverNet, e-Driver, iPAC, MSEA, OncodriveCLUST和DrGaP）進行比較。基於大規模和無偏的比較發現，DriverML鑑定的驅動基因的表現最好，在敏感性和特異性間達到了較好的平衡，既能檢測到較多數量的驅動基因，又能保持較低的假陽性。本方法及其開發的計算機軟體對於尋找癌症治療的潛在位點和抗癌藥物開發都具有重要意義。