甲氨蝶呤注射液，適應症為甲氨蝶呤具有廣譜抗腫瘤活性，可單獨使用或與其它化療藥物聯合使用。 具體適應症如下：1.抗腫瘤治療，單獨使用：乳腺癌、妊娠性絨毛膜癌、惡性葡萄胎或葡萄胎。2.抗腫瘤治療，聯合使用：急性白血病(特別是急性淋巴細胞性白血病)、 Burkitts 淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤(III 和IV 期，據Peter 分期法)和晚期蕈樣霉 菌病。3.鞘內注射：治療腦膜轉移癌(只能使用等滲製劑)。4.大劑量治療：大劑量甲氨蝶呤單獨套用或與其它化療藥物聯合套用治療 下列腫瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支氣管肺癌或頭頸部表皮癌。大劑量甲氨蝶 呤套用時， 必須套用亞葉酸進行解救。亞葉酸是四氫葉酸酯的衍生物，可與甲氨 蝶呤競爭進入細胞內。這種“亞葉酸解救”可在大劑量甲氨蝶呤套用時保護正常 組織細胞免受損害。5.銀屑病化療：甲氨蝶呤可用於治療對常規療法不敏感的嚴重、頑固、致殘性銀屑病。但因使用時有較大危險，應在經過活檢和/或皮膚科醫生會診明確 診斷後使用。
基本介紹
- 藥品名稱：甲氨蝶呤注射液
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：抗代謝藥
成份,性狀,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要成份是甲氨蝶呤，其化學名稱為：S－(+)- N - 2－[4－[[(2，4－二氨基－6－蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲醯基]谷氨酸
其結構式為：
其結構式為：
分子式：C20H22N8O5
分子量：454.45
輔料：氫氧化鈉和/或氯化鈉，注射用水
性狀
本品為不含防腐劑的黃色至橙色的無菌澄明液體，注射用水中含甲氨蝶呤 和氫氧化鈉，共有3 種規格。2ml：50mg 和20ml：500mg 規格內加有氯化鈉，以使 溶液等滲。甲氨蝶呤注射液10ml：1000mg 規格為高滲溶液。
規格
(1) 2ml：50mg； (2) 20ml：500mg； (3) 10ml：1000mg
用法用量
抗腫瘤化療：甲氨蝶呤可採用肌肉、靜脈或鞘內注射給藥。
10ml：1000mg 規格的甲氨蝶呤注射液為高滲溶液，禁用於鞘內注射。
當用於鞘內注射時，甲氨蝶呤注射液應該用適當的不含防腐劑的溶劑如 0.9%氯化鈉注射液稀釋至1mg/ ml 的濃度。
對於轉換mg/kg 體重至mg/m2 體表面積或反之，指南推薦1：30 的比例。根 據年齡和體格的不同選擇的轉換係數範圍在1：20 與1：40 之間。
絨毛膜癌及類似滋養細胞疾病：常規劑量是15－30mg/日，肌注5 天。通常 一至數周后，在所有毒性反應全部消失後，再開始下一個療程。通常需要3-5 個 療程。
治療的療效可採用24 小時尿HCG(人絨毛膜促性腺激素)定量分析進行評 估。在第三或第四療程後，HCG 水平應回到正常或低於50IU/24h。可測量病灶通 常在4－6 周后可完全消除。HCG 水平恢復正常後，建議繼續給予1 或2 個療程 甲氨蝶呤的治療。
每個療程開始前，必須進行詳細的臨床評估。甲氨蝶呤可與其它抗腫瘤藥 物聯合使用。
乳腺癌：對於淋巴結陽性的早期乳腺癌患者，作為乳腺癌根治術後的輔助治 療，甲氨蝶呤聯合環磷醯胺、氟尿嘧啶進行長期周期性化療可取得較好的療效。 甲氨蝶呤的劑量為40mg/m2，於第一天和第八天靜脈給藥。
白血病：兒童和青少年急性淋巴細胞性（淋巴母細胞性）白血病患者對目前 的化療反應性最強。青年和老年患者更難獲得臨床緩解，早期復發比較常見。在 慢性淋巴細胞性白血病中，化療敏感性不佳。甲氨蝶呤單用或與類固醇聯用最初 用於淋巴母細胞性白血病的誘導緩解治療。近年來，皮質類固醇與其它抗白血病 藥物或者與包括甲氨蝶呤在內的聯合用藥方案多周期治療，能引起迅速而有效的 緩解。當用於誘導緩解治療時，甲氨蝶呤給藥劑量為3.3 mg/m2/日聯合潑尼松 60 mg/m2/日。50%接受治療的患者一般在4 到6 周內緩解。對急性髓細胞性白血病化療不敏感.
甲氨蝶呤單用或與其它藥物合用，可選擇用於鞏固維持治療。當獲得緩解並 且支持治療改善了臨床一般狀況之後可以開始維持治療，用法為本品 30mg/m2 每周 兩次肌肉注射，或者每14 天2.5 mg/kg 靜脈內給藥。當出現復發時，重複最初的 誘導方案可以再次獲得緩解。
腦膜白血病：
白血病患者有中樞神經系統受侵犯的傾向。可以有特徵性的症狀和體徵，或 者一直沒有症狀和體徵僅通過腦脊液檢查找到白血病細胞而被診斷。因此，應該 檢查所有白血病患者的腦脊液。由於從血清中進入腦脊液中的甲氨蝶呤的量極 少，因此為獲得充分的治療本品應該鞘內給藥。
如今作為淋巴細胞性白血病的預防性治療，甲氨蝶呤鞘內給藥是一種常用的 治療方法。
鞘內注射能使甲氨蝶呤分布於腦脊液中，其用量根據年齡而不是體表面積。 初生兒的腦脊液約相當於成人的40%，數年之後可達到成人水平。根據年齡推薦 的劑量如下：
1 歲以下 6mg
1 歲8mg
2 歲10mg
3 歲及3歲以上 12mg
對70 歲或70 歲以上的成人，以及小於四個月的嬰兒，毒性可能會增加， 因此可適當減量。
給藥應間隔2－5 天，有些適應症所給劑量間隔少於一周可能導致毒性增 加。可持續使用甲氨蝶呤直至腦脊液中的細胞總數恢復正常，隨後建議再給一次甲氨蝶呤。
有關腦膜白血病的預防，醫生應查閱醫學文獻。
甲氨蝶呤經鞘內注射途徑給藥可在循環系統中大量出現，引起全身甲氨蝶 呤毒性反應。因此應適當調整、減少或停用全身抗白血病治療藥物。
用於鞘內注射，甲氨蝶呤注射液應該用適當的無防腐劑溶劑如0.9%氯化鈉 注射液稀釋。稀釋後濃度為1mg/ml。
大劑量甲氨蝶呤可致驚厥和其它難以處理的副作用，主要表現在神經系統。
鞘內化療可能對累及中樞神經系統的局灶性白血病沒有療效，最好的方法是 給予放射治療。
淋巴瘤
III 期淋巴肉瘤可能對含甲氨蝶呤0.625-2.5 mg/kg/日劑量的聯合治療有效。 霍奇金病對甲氨蝶呤和大多數化療緩解率低。
蕈樣黴菌病：甲氨蝶呤50mg 每周一次或25mg 每周二次肌注，可以做為口服 療法的替代方法。
大劑量療法：參見注意事項，給藥方案可根據病史、疾病的嚴重程度以及醫 師的臨床經驗加以調整。大劑量給藥方案只能在具備充分設備處理不良反應的條 件下，由有資質的專家執行。
銀屑病化療：治療銀屑病的給藥方案主要依據病情的性質和嚴重程度及醫師 自身的經驗而定。
應事先告知患者所有可能的危險，並在治療過程中持續監測患者情況。對腎 功能、肝功能和血液成分的評估應該有歷史記錄。在甲氨蝶呤開始治療之前、治 療期間定期的以及間隔一段時間後重新開始本品治療之前都需要進行體格檢查 和實驗室檢查（例如全血細胞計數、尿檢驗、血清肌酐測定、肝功能測定以及必 要時行肝臟穿刺活檢）。在接受和結束甲氨蝶呤治療後至少3 個月內應該採取適 當的措施避孕。
依據每周胃腸外間歇性大劑量用法制定常用注射劑量計畫表。
計畫表應該針對個體患者不斷調整。下述引用的劑量計畫表適用於平均體重 70kg 的成年人。推薦在開始治療前的一周使用初始嘗試劑量來檢測任何特異體 質。建議胃腸外給藥的劑量範圍是5-10 mg。
推薦起始劑量
每周肌肉或靜脈注射單藥給藥方案：每周10-25 mg 直到出現適當的療效。 在這個劑量計畫表中，劑量一般不能超過50mg/周。
要逐漸調整劑量以達到最佳的臨床療效，但在每個療程中都不能超過最大劑 量。一旦出現最佳臨床療效，劑量計畫表應該減到可能的最低劑量和最長的休息 間期。應該鼓勵甲氨蝶呤的使用可以恢復常規的局部治療。
10ml：1000mg 規格的甲氨蝶呤注射液為高滲溶液，禁用於鞘內注射。
當用於鞘內注射時，甲氨蝶呤注射液應該用適當的不含防腐劑的溶劑如 0.9%氯化鈉注射液稀釋至1mg/ ml 的濃度。
對於轉換mg/kg 體重至mg/m2 體表面積或反之，指南推薦1：30 的比例。根 據年齡和體格的不同選擇的轉換係數範圍在1：20 與1：40 之間。
絨毛膜癌及類似滋養細胞疾病：常規劑量是15－30mg/日，肌注5 天。通常 一至數周后，在所有毒性反應全部消失後，再開始下一個療程。通常需要3-5 個 療程。
治療的療效可採用24 小時尿HCG(人絨毛膜促性腺激素)定量分析進行評 估。在第三或第四療程後，HCG 水平應回到正常或低於50IU/24h。可測量病灶通 常在4－6 周后可完全消除。HCG 水平恢復正常後，建議繼續給予1 或2 個療程 甲氨蝶呤的治療。
每個療程開始前，必須進行詳細的臨床評估。甲氨蝶呤可與其它抗腫瘤藥 物聯合使用。
乳腺癌：對於淋巴結陽性的早期乳腺癌患者，作為乳腺癌根治術後的輔助治 療，甲氨蝶呤聯合環磷醯胺、氟尿嘧啶進行長期周期性化療可取得較好的療效。 甲氨蝶呤的劑量為40mg/m2，於第一天和第八天靜脈給藥。
白血病：兒童和青少年急性淋巴細胞性（淋巴母細胞性）白血病患者對目前 的化療反應性最強。青年和老年患者更難獲得臨床緩解，早期復發比較常見。在 慢性淋巴細胞性白血病中，化療敏感性不佳。甲氨蝶呤單用或與類固醇聯用最初 用於淋巴母細胞性白血病的誘導緩解治療。近年來，皮質類固醇與其它抗白血病 藥物或者與包括甲氨蝶呤在內的聯合用藥方案多周期治療，能引起迅速而有效的 緩解。當用於誘導緩解治療時，甲氨蝶呤給藥劑量為3.3 mg/m2/日聯合潑尼松 60 mg/m2/日。50%接受治療的患者一般在4 到6 周內緩解。對急性髓細胞性白血病化療不敏感.
甲氨蝶呤單用或與其它藥物合用，可選擇用於鞏固維持治療。當獲得緩解並 且支持治療改善了臨床一般狀況之後可以開始維持治療，用法為本品 30mg/m2 每周 兩次肌肉注射，或者每14 天2.5 mg/kg 靜脈內給藥。當出現復發時，重複最初的 誘導方案可以再次獲得緩解。
腦膜白血病：
白血病患者有中樞神經系統受侵犯的傾向。可以有特徵性的症狀和體徵，或 者一直沒有症狀和體徵僅通過腦脊液檢查找到白血病細胞而被診斷。因此，應該 檢查所有白血病患者的腦脊液。由於從血清中進入腦脊液中的甲氨蝶呤的量極 少，因此為獲得充分的治療本品應該鞘內給藥。
如今作為淋巴細胞性白血病的預防性治療，甲氨蝶呤鞘內給藥是一種常用的 治療方法。
鞘內注射能使甲氨蝶呤分布於腦脊液中，其用量根據年齡而不是體表面積。 初生兒的腦脊液約相當於成人的40%，數年之後可達到成人水平。根據年齡推薦 的劑量如下：
1 歲以下 6mg
1 歲8mg
2 歲10mg
3 歲及3歲以上 12mg
對70 歲或70 歲以上的成人，以及小於四個月的嬰兒，毒性可能會增加， 因此可適當減量。
給藥應間隔2－5 天，有些適應症所給劑量間隔少於一周可能導致毒性增 加。可持續使用甲氨蝶呤直至腦脊液中的細胞總數恢復正常，隨後建議再給一次甲氨蝶呤。
有關腦膜白血病的預防，醫生應查閱醫學文獻。
甲氨蝶呤經鞘內注射途徑給藥可在循環系統中大量出現，引起全身甲氨蝶 呤毒性反應。因此應適當調整、減少或停用全身抗白血病治療藥物。
用於鞘內注射，甲氨蝶呤注射液應該用適當的無防腐劑溶劑如0.9%氯化鈉 注射液稀釋。稀釋後濃度為1mg/ml。
大劑量甲氨蝶呤可致驚厥和其它難以處理的副作用，主要表現在神經系統。
鞘內化療可能對累及中樞神經系統的局灶性白血病沒有療效，最好的方法是 給予放射治療。
淋巴瘤
III 期淋巴肉瘤可能對含甲氨蝶呤0.625-2.5 mg/kg/日劑量的聯合治療有效。 霍奇金病對甲氨蝶呤和大多數化療緩解率低。
蕈樣黴菌病：甲氨蝶呤50mg 每周一次或25mg 每周二次肌注，可以做為口服 療法的替代方法。
大劑量療法：參見注意事項，給藥方案可根據病史、疾病的嚴重程度以及醫 師的臨床經驗加以調整。大劑量給藥方案只能在具備充分設備處理不良反應的條 件下，由有資質的專家執行。
銀屑病化療：治療銀屑病的給藥方案主要依據病情的性質和嚴重程度及醫師 自身的經驗而定。
應事先告知患者所有可能的危險，並在治療過程中持續監測患者情況。對腎 功能、肝功能和血液成分的評估應該有歷史記錄。在甲氨蝶呤開始治療之前、治 療期間定期的以及間隔一段時間後重新開始本品治療之前都需要進行體格檢查 和實驗室檢查（例如全血細胞計數、尿檢驗、血清肌酐測定、肝功能測定以及必 要時行肝臟穿刺活檢）。在接受和結束甲氨蝶呤治療後至少3 個月內應該採取適 當的措施避孕。
依據每周胃腸外間歇性大劑量用法制定常用注射劑量計畫表。
計畫表應該針對個體患者不斷調整。下述引用的劑量計畫表適用於平均體重 70kg 的成年人。推薦在開始治療前的一周使用初始嘗試劑量來檢測任何特異體 質。建議胃腸外給藥的劑量範圍是5-10 mg。
推薦起始劑量
每周肌肉或靜脈注射單藥給藥方案：每周10-25 mg 直到出現適當的療效。 在這個劑量計畫表中，劑量一般不能超過50mg/周。
要逐漸調整劑量以達到最佳的臨床療效，但在每個療程中都不能超過最大劑 量。一旦出現最佳臨床療效，劑量計畫表應該減到可能的最低劑量和最長的休息 間期。應該鼓勵甲氨蝶呤的使用可以恢復常規的局部治療。
不良反應
甲氨蝶呤的主要毒性反應發生在正常和增殖迅速的組織，特別是骨髓和胃腸 道。口腔黏膜潰瘍通常是毒性反應的最早期症狀。最常見的不良反應包括潰瘍性 口腔炎、白細胞減少、噁心和腹部不適。其它有不適、疲勞、寒戰發熱、頭痛、 頭暈、睏倦、耳鳴、視力模糊、眼睛不適和對感染抵抗力下降。一般而言，不良 反應的發生率和嚴重性與用藥的劑量和頻率有關。不同系統的不良反應報導如 下：
● 皮膚和超敏反應：皮炎、紅斑疹、瘙癢、蕁麻疹、光過敏、色素減退/色素沉 著、脫髮、脈管炎、瘀點、瘀斑、毛細血管擴張、痤瘡、毛囊炎、癤病和指 甲改變。每次給藥後銀屑病病灶可能會出現持續1 至2 天的發燙和紅斑。同 時接受紫外線照射會使銀屑病所致的皮損加重惡化。有報導銀屑病患者出現 皮膚潰瘍，並且有少數類過敏反應的報導。放射性皮炎和曬斑可能會重新出現。
曾報導甲氨蝶呤用藥後幾天內兒童和成年患者發生嚴重的、偶爾致死的皮膚 反應，包括中毒性表皮壞死溶解、斯-約二氏綜合徵(Steven-Johnson Syndrome)、剝脫性皮炎、皮膚潰瘍/壞死和多形性紅斑。腫瘤和非腫瘤患者 在接受單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療後上述毒性反應顯著。
● 血液和淋巴系統：骨髓抑制、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、 血清白蛋白下降、貧血（包括再生障礙性貧血）、嗜酸性粒細胞增多、全血 細胞減少、粒細胞缺乏、低丙種球蛋白血症、淋巴結病和增生異常。可能會 出現下列臨床表現如發熱、感染、不同部位的出血和敗血病。也有報導發生 巨幼紅細胞性貧血，主要發生在長期接受甲氨蝶呤治療的老年患者。連續甲 氨蝶呤治療時應允許補充葉酸以減輕貧血。
● 胃腸道：黏膜炎（牙齦炎、咽炎、口腔炎、舌炎），食慾減退，噁心，嘔吐， 腹瀉，腹部不適，嘔血，黑便，胃腸道潰瘍與出血，腸穿孔，腸炎，急性和 慢性肝細胞毒性導致的急性肝萎縮、壞死、脂肪變性、急性肝炎、門靜脈周 圍纖維化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲 氨蝶呤對腸黏膜的損傷極少會導致吸收不良或中毒性巨結腸。常有肝功能檢 查結果改變（轉氨酶和LDH 水平升高）的報導，但是一般停藥後一個月內恢復。
● 泌尿生殖系統：腎功能衰竭、排尿困難、氮質血症、膀胱炎、血尿、卵子產 生或精子發生缺陷、暫時性少精液症、泌尿生殖器或月經異常、不育症、流 產、胎兒畸形、死胎、嚴重的腎病、陰道炎、陰道溢液。
● 心血管系統：心包炎、脈管炎、心包積液、低血壓和血栓事件（包括動脈血 栓形成、腦血栓形成、深靜脈血栓形成、視網膜靜脈血栓形成、血栓性靜脈 炎和肺動脈栓塞）。
● 神經系統：報導有頭痛、睏倦、視力模糊、嗜睡、運動功能障礙、顱神經麻 痹、白質腦病、腦病及昏迷。鞘內注射後可能會出現失語症、輕偏癱、局部 麻痹、驚厥及格林 -巴利綜合徵和腦脊液壓力增加。低劑量用藥後，偶有患 者出現暫時的精細認知障礙、情緒改變或罕見顱骨感覺障礙的報導。有報導 接受鞘內注射甲氨蝶呤同時頭顱照射的患兒出現認知缺損。有報導接受顱脊 椎照射的患者靜脈內輸注大劑量甲氨蝶呤後出現白質腦病。
在鞘內注射或大劑量使用甲氨蝶呤後，可能發生的中樞神經系統毒性分類如 下：
(1)化學性蛛網膜炎，表現為頭痛、背痛、項強直和發熱；
(2) 一般為暫 時性的局部麻痹，表現為截癱和CSF 壓力增高累及一個或多個脊神經根；
(3) 治療後數月至數年可出現一種遲發綜合症，其特徵為壞死性白質腦病，表現 為意識錯亂、木僵、易怒、嗜睡、共濟失調、痴呆、偶爾和罕見的驚厥發作 和死亡。上述反應均與劑量相關，而且當鞘內注射甲氨蝶呤劑量超過50mg 並 聯合頭顱照射及全身甲氨蝶呤治療時容易發生。
● 肺部：有報導出現間質性肺炎導致的死亡、間質纖維化和可逆性肺部嗜酸細 胞浸潤症，偶爾有慢性間質性阻塞性肺疾病和肺泡炎發生。甲氨蝶呤引起的 肺部毒性通常表現為：發熱、咳嗽（特別為無痰乾咳）、呼吸困難、胸痛、 低氧血症和/或肺部浸潤的放射學依據（通常為瀰漫性和/或蜂窩狀）。
● 眼部：結膜炎、不明原因的嚴重視力改變，包括短暫失明。
● 致癌性：在人類有報導細胞毒藥物與第二腫瘤發生風險的增加有關。有文獻 報導接受甲氨蝶呤治療的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和腫瘤溶解綜合症。有證據表明使用甲氨蝶呤後出現動物體細胞和人類骨髓細胞染色體破 壞。
● 感染：曾有報導因腫瘤和非腫瘤疾病而接受甲氨蝶呤治療的患者出現致死性 的機會性感染。卡氏肺囊蟲性肺炎是最常見的一種感染。其它報導的感染包 括肺炎、敗血症、諾卡氏菌病、組織胞漿菌病、隱球菌病、帶狀皰疹、單純 皰疹病毒性肝炎、彌散性單純皰疹、致死性敗血症和巨細胞病毒包括巨細胞 病毒性肺炎。
● 其它：其它曾報導與使用甲氨蝶呤相關的或由甲氨蝶呤引起的反應有代謝改 變、糖尿病加重、骨質疏鬆（包括股骨頭無菌性壞死）、組織細胞異常改變、 關節痛/肌痛、蛋白尿、結節病、應力性骨折、性慾減弱、陽痿甚至猝死。
● 皮膚和超敏反應：皮炎、紅斑疹、瘙癢、蕁麻疹、光過敏、色素減退/色素沉 著、脫髮、脈管炎、瘀點、瘀斑、毛細血管擴張、痤瘡、毛囊炎、癤病和指 甲改變。每次給藥後銀屑病病灶可能會出現持續1 至2 天的發燙和紅斑。同 時接受紫外線照射會使銀屑病所致的皮損加重惡化。有報導銀屑病患者出現 皮膚潰瘍，並且有少數類過敏反應的報導。放射性皮炎和曬斑可能會重新出現。
曾報導甲氨蝶呤用藥後幾天內兒童和成年患者發生嚴重的、偶爾致死的皮膚 反應，包括中毒性表皮壞死溶解、斯-約二氏綜合徵(Steven-Johnson Syndrome)、剝脫性皮炎、皮膚潰瘍/壞死和多形性紅斑。腫瘤和非腫瘤患者 在接受單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療後上述毒性反應顯著。
● 血液和淋巴系統：骨髓抑制、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、 血清白蛋白下降、貧血（包括再生障礙性貧血）、嗜酸性粒細胞增多、全血 細胞減少、粒細胞缺乏、低丙種球蛋白血症、淋巴結病和增生異常。可能會 出現下列臨床表現如發熱、感染、不同部位的出血和敗血病。也有報導發生 巨幼紅細胞性貧血，主要發生在長期接受甲氨蝶呤治療的老年患者。連續甲 氨蝶呤治療時應允許補充葉酸以減輕貧血。
● 胃腸道：黏膜炎（牙齦炎、咽炎、口腔炎、舌炎），食慾減退，噁心，嘔吐， 腹瀉，腹部不適，嘔血，黑便，胃腸道潰瘍與出血，腸穿孔，腸炎，急性和 慢性肝細胞毒性導致的急性肝萎縮、壞死、脂肪變性、急性肝炎、門靜脈周 圍纖維化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲 氨蝶呤對腸黏膜的損傷極少會導致吸收不良或中毒性巨結腸。常有肝功能檢 查結果改變（轉氨酶和LDH 水平升高）的報導，但是一般停藥後一個月內恢復。
● 泌尿生殖系統：腎功能衰竭、排尿困難、氮質血症、膀胱炎、血尿、卵子產 生或精子發生缺陷、暫時性少精液症、泌尿生殖器或月經異常、不育症、流 產、胎兒畸形、死胎、嚴重的腎病、陰道炎、陰道溢液。
● 心血管系統：心包炎、脈管炎、心包積液、低血壓和血栓事件（包括動脈血 栓形成、腦血栓形成、深靜脈血栓形成、視網膜靜脈血栓形成、血栓性靜脈 炎和肺動脈栓塞）。
● 神經系統：報導有頭痛、睏倦、視力模糊、嗜睡、運動功能障礙、顱神經麻 痹、白質腦病、腦病及昏迷。鞘內注射後可能會出現失語症、輕偏癱、局部 麻痹、驚厥及格林 -巴利綜合徵和腦脊液壓力增加。低劑量用藥後，偶有患 者出現暫時的精細認知障礙、情緒改變或罕見顱骨感覺障礙的報導。有報導 接受鞘內注射甲氨蝶呤同時頭顱照射的患兒出現認知缺損。有報導接受顱脊 椎照射的患者靜脈內輸注大劑量甲氨蝶呤後出現白質腦病。
在鞘內注射或大劑量使用甲氨蝶呤後，可能發生的中樞神經系統毒性分類如 下：
(1)化學性蛛網膜炎，表現為頭痛、背痛、項強直和發熱；
(2) 一般為暫 時性的局部麻痹，表現為截癱和CSF 壓力增高累及一個或多個脊神經根；
(3) 治療後數月至數年可出現一種遲發綜合症，其特徵為壞死性白質腦病，表現 為意識錯亂、木僵、易怒、嗜睡、共濟失調、痴呆、偶爾和罕見的驚厥發作 和死亡。上述反應均與劑量相關，而且當鞘內注射甲氨蝶呤劑量超過50mg 並 聯合頭顱照射及全身甲氨蝶呤治療時容易發生。
● 肺部：有報導出現間質性肺炎導致的死亡、間質纖維化和可逆性肺部嗜酸細 胞浸潤症，偶爾有慢性間質性阻塞性肺疾病和肺泡炎發生。甲氨蝶呤引起的 肺部毒性通常表現為：發熱、咳嗽（特別為無痰乾咳）、呼吸困難、胸痛、 低氧血症和/或肺部浸潤的放射學依據（通常為瀰漫性和/或蜂窩狀）。
● 眼部：結膜炎、不明原因的嚴重視力改變，包括短暫失明。
● 致癌性：在人類有報導細胞毒藥物與第二腫瘤發生風險的增加有關。有文獻 報導接受甲氨蝶呤治療的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和腫瘤溶解綜合症。有證據表明使用甲氨蝶呤後出現動物體細胞和人類骨髓細胞染色體破 壞。
● 感染：曾有報導因腫瘤和非腫瘤疾病而接受甲氨蝶呤治療的患者出現致死性 的機會性感染。卡氏肺囊蟲性肺炎是最常見的一種感染。其它報導的感染包 括肺炎、敗血症、諾卡氏菌病、組織胞漿菌病、隱球菌病、帶狀皰疹、單純 皰疹病毒性肝炎、彌散性單純皰疹、致死性敗血症和巨細胞病毒包括巨細胞 病毒性肺炎。
● 其它：其它曾報導與使用甲氨蝶呤相關的或由甲氨蝶呤引起的反應有代謝改 變、糖尿病加重、骨質疏鬆（包括股骨頭無菌性壞死）、組織細胞異常改變、 關節痛/肌痛、蛋白尿、結節病、應力性骨折、性慾減弱、陽痿甚至猝死。
禁忌
有以下情況時禁用甲氨蝶呤
●患銀屑病的孕婦；
●哺乳期婦女；
●有嚴重肝功能不全的銀屑病患者；
●有嚴重腎功能不全的患者；
●有酒精中毒或酒精性肝病的銀屑病患者；
●有明顯的或實驗室檢查證實的免疫缺陷患者；
●有骨髓抑制或已存在血惡液質的銀屑病患者，如骨髓發育不全、白細胞減少、 血小板減少或貧血；
●存在嚴重感染的銀屑病患者；
●已知對甲氨蝶呤或任何輔料過敏的患者；
●有消化性潰瘍病或潰瘍性結腸炎的銀屑病患者；
●接受中樞神經系統放療的患者不應同時接受甲氨蝶呤鞘內注射；
警告
甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經驗的內科醫生使用，如果是非腫瘤的 情況則必須由專業的內科醫生使用。
因為有致命或嚴重的毒性反應的可能，內科醫生必須充分告知患者存在的 風險，並且應該在其監督下用藥。
有使用甲氨蝶呤後死亡的報導。
在治療銀屑病時甲氨蝶呤僅限用於對其它治療方式療效不明顯的嚴重、頑固和致殘性病例，並且只能在組織活檢和/或適當會診明確診斷後使用。
1. 甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細胞減少、 中性粒細胞減少、血小板減少和出血。
2. 甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是在大劑量或長時間治療的情況下。曾 報導有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈周圍纖維化。由於這 些反應可以在沒有胃腸道或血液學毒性的預兆下發生，所以必須在治療開 始前評估肝功能，並且在治療的過程中定期監測。在已有肝細胞損害或肝 功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時使用其它有潛在肝臟毒性的 藥物（包括酒精）。
3. 甲氨蝶呤停藥後惡性淋巴瘤可能消退，上述情況可發生在接受低劑量甲氨 蝶呤治療的患者中，這些患者可能不需要細胞毒藥物治療，應首先停止使 用甲氨蝶呤，如果淋巴瘤沒有消退須制定適當的治療方案。
4. 潛在的致死性的機會性感染，特別是卡氏肺囊蟲性肺炎，可以發生在甲氨 蝶呤治療過程中。
5. 使用甲氨蝶呤的同時進行放射治療可能會增加軟組織壞死和骨壞死的風 險。
6. 腎功能損害是常見的禁忌症。
7. 腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應，需要中斷治療。此外也可能發生 出血性腸炎和致死性的腸穿孔。
8. 曾有報導輸注甲氨蝶呤（通常為大劑量）的同時使用非甾體類抗炎藥 （NSAIDs）後出現不可預知的嚴重的（有時是致死的）骨髓抑制、再生障 礙性貧血和胃腸道毒性
9. 甲氨蝶呤誘發的肺部疾病，包括急性或慢性的間質性肺炎是一種潛在的危險 損害，有報導在低劑量用藥時它們可能急性發作於治療的任何時期。這種 損傷並不都是完全可逆的，並且有因此死亡的報導。如出現肺部症狀（尤 其是無痰性乾咳、呼吸困難）可能需要中斷治療並且給予仔細的檢查。肺 部損傷在任何劑量下甚至低至每周7.5mg 劑量都會發生。需要排除感染（包 括肺炎）。需要密切監測患者的肺部症狀。
10. 大劑量甲氨蝶呤結合亞葉酸（葉酸鈣）解救用於特定的腫瘤性疾病的實驗 性治療。上述操作程式尚在研究中並且是危險的。在沒有必要的專業技術 和資源組合的設施下不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發表 的文獻。
●患銀屑病的孕婦；
●哺乳期婦女；
●有嚴重肝功能不全的銀屑病患者；
●有嚴重腎功能不全的患者；
●有酒精中毒或酒精性肝病的銀屑病患者；
●有明顯的或實驗室檢查證實的免疫缺陷患者；
●有骨髓抑制或已存在血惡液質的銀屑病患者，如骨髓發育不全、白細胞減少、 血小板減少或貧血；
●存在嚴重感染的銀屑病患者；
●已知對甲氨蝶呤或任何輔料過敏的患者；
●有消化性潰瘍病或潰瘍性結腸炎的銀屑病患者；
●接受中樞神經系統放療的患者不應同時接受甲氨蝶呤鞘內注射；
警告
甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經驗的內科醫生使用，如果是非腫瘤的 情況則必須由專業的內科醫生使用。
因為有致命或嚴重的毒性反應的可能，內科醫生必須充分告知患者存在的 風險，並且應該在其監督下用藥。
有使用甲氨蝶呤後死亡的報導。
在治療銀屑病時甲氨蝶呤僅限用於對其它治療方式療效不明顯的嚴重、頑固和致殘性病例，並且只能在組織活檢和/或適當會診明確診斷後使用。
1. 甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細胞減少、 中性粒細胞減少、血小板減少和出血。
2. 甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是在大劑量或長時間治療的情況下。曾 報導有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈周圍纖維化。由於這 些反應可以在沒有胃腸道或血液學毒性的預兆下發生，所以必須在治療開 始前評估肝功能，並且在治療的過程中定期監測。在已有肝細胞損害或肝 功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時使用其它有潛在肝臟毒性的 藥物（包括酒精）。
3. 甲氨蝶呤停藥後惡性淋巴瘤可能消退，上述情況可發生在接受低劑量甲氨 蝶呤治療的患者中，這些患者可能不需要細胞毒藥物治療，應首先停止使 用甲氨蝶呤，如果淋巴瘤沒有消退須制定適當的治療方案。
4. 潛在的致死性的機會性感染，特別是卡氏肺囊蟲性肺炎，可以發生在甲氨 蝶呤治療過程中。
5. 使用甲氨蝶呤的同時進行放射治療可能會增加軟組織壞死和骨壞死的風 險。
6. 腎功能損害是常見的禁忌症。
7. 腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應，需要中斷治療。此外也可能發生 出血性腸炎和致死性的腸穿孔。
8. 曾有報導輸注甲氨蝶呤（通常為大劑量）的同時使用非甾體類抗炎藥 （NSAIDs）後出現不可預知的嚴重的（有時是致死的）骨髓抑制、再生障 礙性貧血和胃腸道毒性
9. 甲氨蝶呤誘發的肺部疾病，包括急性或慢性的間質性肺炎是一種潛在的危險 損害，有報導在低劑量用藥時它們可能急性發作於治療的任何時期。這種 損傷並不都是完全可逆的，並且有因此死亡的報導。如出現肺部症狀（尤 其是無痰性乾咳、呼吸困難）可能需要中斷治療並且給予仔細的檢查。肺 部損傷在任何劑量下甚至低至每周7.5mg 劑量都會發生。需要排除感染（包 括肺炎）。需要密切監測患者的肺部症狀。
10. 大劑量甲氨蝶呤結合亞葉酸（葉酸鈣）解救用於特定的腫瘤性疾病的實驗 性治療。上述操作程式尚在研究中並且是危險的。在沒有必要的專業技術 和資源組合的設施下不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發表 的文獻。
注意事項
在下述情況下需慎用
甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經驗的醫生使用，如果是非腫瘤的情況則必須 由專科醫生使用。因為有致命或嚴重的毒性反應的可能，醫生必須充分告知患者 存在的風險，並且應該在其監督下用藥。應由適當的設施來處理可能發生的並發 症。
在大劑量使用或藥物排泄減弱（腎功能損害，胸腔積液，腹水）的情況下，必 須嚴密監測藥物毒性反應。曾有過關於使用甲氨蝶呤治療惡性腫瘤和銀屑病後 導致死亡的報導。
●在治療銀屑病時甲氨蝶呤僅限用於對其它治療方式療效不明顯的嚴重、頑固 和致殘性病例，並且只能在組織活檢和/或適當會診明確診斷後使用。
●甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細胞減少、 中性粒細胞減少、血小板減少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是 在大劑量或長時間治療的情況下。曾報導有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈纖維化。由於這些反應可以在沒有胃腸道或血液學毒性的預兆 下發生，所以必須在治療開始前評估肝功能，並且在治療的過程中定期監測。 在已有肝細胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時使用其 它有潛在肝臟毒性的藥物（包括酒精）。腎功能損害是常見的禁忌症。
●當體質虛弱和兒童患者使用甲氨蝶呤時要格外謹慎。由於老年患者的肝功能 和腎功能都減弱而且體內葉酸也減少，需要給予相對的低劑量，而且此類患 者用藥時需嚴密監測。
●在銀屑病患者中，急性肝炎和慢性肝細胞毒性的發生似乎不僅與藥物的累積 劑量有關，也與下述情況的同時存在有關，如酒精中毒、肥胖症、糖尿病、 老年以及攝入含砷劑的化合物。慢性毒性是潛在致死的，通常在長期使用（一 般為2 年或更長）和總累積劑量至少為1.5g 時發生。
●存在骨髓發育不良、白細胞減少、血小板減少或貧血的惡性腫瘤患者，藥物 使用需謹慎。
●放射治療與甲氨蝶呤治療同時進行會增加軟組織壞死和骨壞死的風險。
●大劑量治療
大劑量甲氨蝶呤結合亞葉酸解救用於特定的腫瘤性疾病的實驗性治療。上述 操作程式尚在研究中並且是危險的。在沒有必要的專業技術和資源組合的設施下 不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發表的文獻。大劑量甲氨蝶呤不 能套用於有腎功能不全或有第三間隙積液，如腹水或大量胸腔積液的患者。因為 藥物快速排泄對限制毒性是很重要的。為了能發現即將出現的毒性作用，必須仔 細監測腎功能和甲氨蝶呤血清濃度。使用大劑量甲氨蝶呤治療時必須給予亞葉酸 鈣。在給予亞葉酸鈣解救、水化和鹼化尿液的同時須持續監測毒性作用和甲氨蝶 呤清除情況。
用藥前和用藥期間檢查以下項目：
●甲氨蝶呤會引起腎功能損傷而導致急性腎功能衰竭。需密切觀察腎功能包括 給予足夠的水化、鹼化尿液和測定甲氨蝶呤血清濃度，同時推薦監測腎功能。
●甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。當在有腎功能損傷的情況下使用該藥會導致中毒 量的累積甚至加重腎功能損傷。給藥前、甲氨蝶呤治療期間應該檢查患者腎 功能的情況，恰當的檢查可以發現明顯的腎功能損害。藥物應該減量或停用 直到腎功能改善或恢復。在甲氨蝶呤治療的過程中尿液要保持鹼性（甲氨蝶 呤是弱酸性的，當尿PH 低於6 時會發生沉澱）。
●大劑量甲氨蝶呤用於治療骨肉瘤時會引起腎功能損傷而導致急性腎功能衰 竭。腎毒性的發生主要是由於甲氨蝶呤和7-羥基甲氨蝶呤在腎小管內的沉 積。密切監測腎功能包括充分的水化、鹼化和測定血清甲氨蝶呤濃度及肌酐 濃度，這些對安全用藥都是必須的。
●嘔吐，腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應，需要中斷治療。此外也可能 發生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。
●在甲氨蝶呤治療期間出現肺部症狀（尤其是無痰性乾咳）或非特異性肺炎可 能是潛在危險性損傷的先兆，此時需要中斷治療並給予仔細的檢查。儘管臨 床表現多變，但是典型的甲氨蝶呤導致肺部病變的患者有發熱、咳嗽、胸痛、 呼吸困難、低氧血症和X 線片上浸潤的表現。任何劑量都可能出現肺部損傷。 發生此情況時需排除感染（包括肺炎）。
●全身高劑量或鞘內注射甲氨蝶呤會引起明顯的中樞神經系統毒性。嚴密監測 患者的神經系統症狀，如果在治療期間發生異常，需要停止用藥並給予相應 的治療。
●甲氨蝶呤有產生嚴重毒性作用的危險。毒性反應可能與劑量頻度和強度或注 射的頻率相關，但在任何藥物濃度下都能發生。由於毒性作用可以發生在治 療的任何時間，有必要非常嚴密地監測接受甲氨蝶呤治療的患者。當上述反 應確實發生時，需要減少藥物的劑量或停藥並且給予相應的解救措施。如果 重新開始甲氨蝶呤治療，用藥需極為謹慎，充分考慮再次用藥的必要性，並 且更加注意重新出現毒性反應的可能性。
●因為甲氨蝶呤有常見的造血抑制作用，表現為貧血、再生障礙性貧血、全血 細胞減少、白細胞減少、中性粒細胞減少和/或血小板減少，所以化療中使 用甲氨蝶呤時必須行預防性治療和定期的血液學檢查。它可以在安全劑量下 突然發生。任何血細胞數量的嚴重下降提示需要立刻中斷治療並給予相應的 治療。如果在治療期間發生白細胞重度下降，可能會發生細菌性感染並引發 危險。通常需要停藥並給予適當的抗生素治療。在發生嚴重骨髓抑制時，輸 注全血或血小板可能是必要的。
●甲氨蝶呤能引起肝細胞毒性、肝纖維化和肝硬化，但一般僅發生於長期用藥 後。通常可觀察到肝酶升高。這些一般是暫時的、無症狀的並且不是隨後發 生肝臟疾病的預兆。在持續使用甲氨蝶呤後行肝臟活檢通常能發現組織學改 變，已有纖維化和硬化的報導。在銀屑病患者中這些晚期損害可能先於症狀 或異常的肝功能檢測結果前出現。對於接受長期治療的銀屑病患者推薦定期 行肝臟活檢。
在銀屑病中，在給藥前需要多次測定有無肝細胞損害和其功能是否正常，包 括血清白蛋白和凝血酶原時間。進展期的肝纖維化或肝硬化，患者肝功能測 定通常是正常的。這些損傷可能只有通過穿刺活檢才能觀察到。建議在下述 情況下行肝臟活檢：1)治療開始前或初次給藥後2-4 個月內；2)當總累積劑 量達到1.5g 時；3)每次加量1.0 -1.5g 後。一旦發生中度肝纖維化或任何程度 的肝硬化時須停止用藥；如果有輕度肝纖維化則建議6 個月內重複行一次肝 髒活檢。在治療開始之前比較易見輕度的組織學改變如脂肪變性和低度肝門 靜脈炎。儘管這些輕度的改變通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治療的因 素，但是用藥必須謹慎。
● 通常，準備接受或正在接受甲氨蝶呤治療的患者，推薦以下的實驗室檢查作 為必要的臨床評估的一部分和合適的監測方法，這些檢查包括：全血細胞計 數、血細胞比積、尿檢驗、腎功能檢查和肝功能檢查。同樣也推薦胸部X 線 檢查。應該在治療前、治療的適當時期和末次治療後接受上述檢查。在起始 或改變劑量時，或在甲氨蝶呤血藥濃度升高的風險增加時（如脫水），推薦 給予更頻繁的監測。在銀屑病治療期間，推薦監測以下指標：每月行血液系 統檢查，每1-2 月行肝腎功能檢查。抗腫瘤治療時一般推薦更頻繁的監測。 當給予大劑量或長期治療時，行肝臟活檢或骨髓穿刺活檢是有幫助的或是重 要的。
●甲氨蝶呤從第三間隙腔內（如胸腔積液或腹水）緩慢排出。這會導致末相半 衰期的延長和不可預知的毒性。如果患者有顯著的第三間隙蓄積，可以在治 療前抽出體液並且監測甲氨蝶呤血漿濃度。
患者須知：
應告知患者毒性反應的早期症狀和體徵，如果症狀一旦發生立即去看醫生， 以及必要的密切隨訪，包括定期的實驗室檢查以監測毒性反應。
應告知患者使用甲氨蝶呤後潛在的獲益和風險。應該和男性及女性患者討論 接受甲氨蝶呤治療後對生殖能力影響的風險。
因為有光敏反應的可能性，接受甲氨蝶呤治療的患者應該避免無防護下過度 的接受陽光或太陽燈的照射。
感染或免疫狀態
●有活動性感染、消化道潰瘍和潰瘍性結腸炎存在時，甲氨蝶呤的使用要非常 慎重。甲氨蝶呤有免疫抑制活性，可能導致嚴重的甚至致死性的感染。在免疫反 應對患者可能是非常重要或必要時，評估甲氨蝶呤的使用必須要考慮該因素。
●可能發生肺炎（某些情況會導致呼吸衰竭）。在甲氨蝶呤治療中可能會發生 潛在致死性的機會性感染，特別是卡氏肺囊蟲性肺炎。患者出現肺部症狀時，應 考慮卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。
●明顯的或實驗室檢查證實的免疫缺陷患者通常禁止使用甲氨蝶呤。
●甲氨蝶呤治療期間行免疫接種可能是無效的。一般不推薦接種活病毒疫苗。 曾報導患者在甲氨蝶呤治療期間接種天花疫苗後發生播散性感染。
駕駛或操作機械的能力
甲氨蝶呤的不良反應，如頭暈和疲勞可以影響駕駛或操作機械的能力。
[u]操作注意事項[/u]
與所有抗腫瘤藥物相同，配製甲氨蝶呤注射液必須由受過訓練的專業人員 在指定地點完成(最好在細胞毒性層流櫃中)。在操作過程中應戴防護手套。如果 皮膚或黏膜意外接觸甲氨蝶呤溶液，污染部位應立即用肥皂和清水徹底清洗。
建議懷孕婦女不要接觸細胞毒藥物例如甲氨蝶呤。
建議使用配有Luer－lock 的注射器。建議使用大孔針頭以減小壓力，避免 形成氣霧。在配製藥液過程中，使用帶排氣孔的注射針頭，也可減少氣霧的形成。 配製甲氨蝶呤所有物品或和軀體有關的廢物應裝入雙層密封的聚乙烯口袋 中，在1100℃ 下焚化。
[u]泄漏和處置[/u]
如果發生泄漏，限制進入污染區域，戴雙層乳膠手套，呼吸面罩，防護罩 衣和護目鏡。用紙、“CHUX”、鋸屑或細小碎屑來吸附泄漏物，防止其擴展。泄漏 物也可用5%次氯酸鈉處理。從泄漏區域收集的吸附性物質和碎屑，置於防漏的 塑膠容器中，貼上相應的標籤。細胞毒性廢棄物作為有害和有毒物質，應明確標 上“細胞毒性廢棄物，於1100℃ 下焚燒”字樣。廢棄物應在1100℃ 下至少焚燒 1 秒鐘(廢棄藥瓶分解為H2O 及CO2)。隨後用大量的清水沖洗污染區域。
甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經驗的醫生使用，如果是非腫瘤的情況則必須 由專科醫生使用。因為有致命或嚴重的毒性反應的可能，醫生必須充分告知患者 存在的風險，並且應該在其監督下用藥。應由適當的設施來處理可能發生的並發 症。
在大劑量使用或藥物排泄減弱（腎功能損害，胸腔積液，腹水）的情況下，必 須嚴密監測藥物毒性反應。曾有過關於使用甲氨蝶呤治療惡性腫瘤和銀屑病後 導致死亡的報導。
●在治療銀屑病時甲氨蝶呤僅限用於對其它治療方式療效不明顯的嚴重、頑固 和致殘性病例，並且只能在組織活檢和/或適當會診明確診斷後使用。
●甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細胞減少、 中性粒細胞減少、血小板減少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是 在大劑量或長時間治療的情況下。曾報導有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈纖維化。由於這些反應可以在沒有胃腸道或血液學毒性的預兆 下發生，所以必須在治療開始前評估肝功能，並且在治療的過程中定期監測。 在已有肝細胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時使用其 它有潛在肝臟毒性的藥物（包括酒精）。腎功能損害是常見的禁忌症。
●當體質虛弱和兒童患者使用甲氨蝶呤時要格外謹慎。由於老年患者的肝功能 和腎功能都減弱而且體內葉酸也減少，需要給予相對的低劑量，而且此類患 者用藥時需嚴密監測。
●在銀屑病患者中，急性肝炎和慢性肝細胞毒性的發生似乎不僅與藥物的累積 劑量有關，也與下述情況的同時存在有關，如酒精中毒、肥胖症、糖尿病、 老年以及攝入含砷劑的化合物。慢性毒性是潛在致死的，通常在長期使用（一 般為2 年或更長）和總累積劑量至少為1.5g 時發生。
●存在骨髓發育不良、白細胞減少、血小板減少或貧血的惡性腫瘤患者，藥物 使用需謹慎。
●放射治療與甲氨蝶呤治療同時進行會增加軟組織壞死和骨壞死的風險。
●大劑量治療
大劑量甲氨蝶呤結合亞葉酸解救用於特定的腫瘤性疾病的實驗性治療。上述 操作程式尚在研究中並且是危險的。在沒有必要的專業技術和資源組合的設施下 不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發表的文獻。大劑量甲氨蝶呤不 能套用於有腎功能不全或有第三間隙積液，如腹水或大量胸腔積液的患者。因為 藥物快速排泄對限制毒性是很重要的。為了能發現即將出現的毒性作用，必須仔 細監測腎功能和甲氨蝶呤血清濃度。使用大劑量甲氨蝶呤治療時必須給予亞葉酸 鈣。在給予亞葉酸鈣解救、水化和鹼化尿液的同時須持續監測毒性作用和甲氨蝶 呤清除情況。
用藥前和用藥期間檢查以下項目：
●甲氨蝶呤會引起腎功能損傷而導致急性腎功能衰竭。需密切觀察腎功能包括 給予足夠的水化、鹼化尿液和測定甲氨蝶呤血清濃度，同時推薦監測腎功能。
●甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。當在有腎功能損傷的情況下使用該藥會導致中毒 量的累積甚至加重腎功能損傷。給藥前、甲氨蝶呤治療期間應該檢查患者腎 功能的情況，恰當的檢查可以發現明顯的腎功能損害。藥物應該減量或停用 直到腎功能改善或恢復。在甲氨蝶呤治療的過程中尿液要保持鹼性（甲氨蝶 呤是弱酸性的，當尿PH 低於6 時會發生沉澱）。
●大劑量甲氨蝶呤用於治療骨肉瘤時會引起腎功能損傷而導致急性腎功能衰 竭。腎毒性的發生主要是由於甲氨蝶呤和7-羥基甲氨蝶呤在腎小管內的沉 積。密切監測腎功能包括充分的水化、鹼化和測定血清甲氨蝶呤濃度及肌酐 濃度，這些對安全用藥都是必須的。
●嘔吐，腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應，需要中斷治療。此外也可能 發生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。
●在甲氨蝶呤治療期間出現肺部症狀（尤其是無痰性乾咳）或非特異性肺炎可 能是潛在危險性損傷的先兆，此時需要中斷治療並給予仔細的檢查。儘管臨 床表現多變，但是典型的甲氨蝶呤導致肺部病變的患者有發熱、咳嗽、胸痛、 呼吸困難、低氧血症和X 線片上浸潤的表現。任何劑量都可能出現肺部損傷。 發生此情況時需排除感染（包括肺炎）。
●全身高劑量或鞘內注射甲氨蝶呤會引起明顯的中樞神經系統毒性。嚴密監測 患者的神經系統症狀，如果在治療期間發生異常，需要停止用藥並給予相應 的治療。
●甲氨蝶呤有產生嚴重毒性作用的危險。毒性反應可能與劑量頻度和強度或注 射的頻率相關，但在任何藥物濃度下都能發生。由於毒性作用可以發生在治 療的任何時間，有必要非常嚴密地監測接受甲氨蝶呤治療的患者。當上述反 應確實發生時，需要減少藥物的劑量或停藥並且給予相應的解救措施。如果 重新開始甲氨蝶呤治療，用藥需極為謹慎，充分考慮再次用藥的必要性，並 且更加注意重新出現毒性反應的可能性。
●因為甲氨蝶呤有常見的造血抑制作用，表現為貧血、再生障礙性貧血、全血 細胞減少、白細胞減少、中性粒細胞減少和/或血小板減少，所以化療中使 用甲氨蝶呤時必須行預防性治療和定期的血液學檢查。它可以在安全劑量下 突然發生。任何血細胞數量的嚴重下降提示需要立刻中斷治療並給予相應的 治療。如果在治療期間發生白細胞重度下降，可能會發生細菌性感染並引發 危險。通常需要停藥並給予適當的抗生素治療。在發生嚴重骨髓抑制時，輸 注全血或血小板可能是必要的。
●甲氨蝶呤能引起肝細胞毒性、肝纖維化和肝硬化，但一般僅發生於長期用藥 後。通常可觀察到肝酶升高。這些一般是暫時的、無症狀的並且不是隨後發 生肝臟疾病的預兆。在持續使用甲氨蝶呤後行肝臟活檢通常能發現組織學改 變，已有纖維化和硬化的報導。在銀屑病患者中這些晚期損害可能先於症狀 或異常的肝功能檢測結果前出現。對於接受長期治療的銀屑病患者推薦定期 行肝臟活檢。
在銀屑病中，在給藥前需要多次測定有無肝細胞損害和其功能是否正常，包 括血清白蛋白和凝血酶原時間。進展期的肝纖維化或肝硬化，患者肝功能測 定通常是正常的。這些損傷可能只有通過穿刺活檢才能觀察到。建議在下述 情況下行肝臟活檢：1)治療開始前或初次給藥後2-4 個月內；2)當總累積劑 量達到1.5g 時；3)每次加量1.0 -1.5g 後。一旦發生中度肝纖維化或任何程度 的肝硬化時須停止用藥；如果有輕度肝纖維化則建議6 個月內重複行一次肝 髒活檢。在治療開始之前比較易見輕度的組織學改變如脂肪變性和低度肝門 靜脈炎。儘管這些輕度的改變通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治療的因 素，但是用藥必須謹慎。
● 通常，準備接受或正在接受甲氨蝶呤治療的患者，推薦以下的實驗室檢查作 為必要的臨床評估的一部分和合適的監測方法，這些檢查包括：全血細胞計 數、血細胞比積、尿檢驗、腎功能檢查和肝功能檢查。同樣也推薦胸部X 線 檢查。應該在治療前、治療的適當時期和末次治療後接受上述檢查。在起始 或改變劑量時，或在甲氨蝶呤血藥濃度升高的風險增加時（如脫水），推薦 給予更頻繁的監測。在銀屑病治療期間，推薦監測以下指標：每月行血液系 統檢查，每1-2 月行肝腎功能檢查。抗腫瘤治療時一般推薦更頻繁的監測。 當給予大劑量或長期治療時，行肝臟活檢或骨髓穿刺活檢是有幫助的或是重 要的。
●甲氨蝶呤從第三間隙腔內（如胸腔積液或腹水）緩慢排出。這會導致末相半 衰期的延長和不可預知的毒性。如果患者有顯著的第三間隙蓄積，可以在治 療前抽出體液並且監測甲氨蝶呤血漿濃度。
患者須知：
應告知患者毒性反應的早期症狀和體徵，如果症狀一旦發生立即去看醫生， 以及必要的密切隨訪，包括定期的實驗室檢查以監測毒性反應。
應告知患者使用甲氨蝶呤後潛在的獲益和風險。應該和男性及女性患者討論 接受甲氨蝶呤治療後對生殖能力影響的風險。
因為有光敏反應的可能性，接受甲氨蝶呤治療的患者應該避免無防護下過度 的接受陽光或太陽燈的照射。
感染或免疫狀態
●有活動性感染、消化道潰瘍和潰瘍性結腸炎存在時，甲氨蝶呤的使用要非常 慎重。甲氨蝶呤有免疫抑制活性，可能導致嚴重的甚至致死性的感染。在免疫反 應對患者可能是非常重要或必要時，評估甲氨蝶呤的使用必須要考慮該因素。
●可能發生肺炎（某些情況會導致呼吸衰竭）。在甲氨蝶呤治療中可能會發生 潛在致死性的機會性感染，特別是卡氏肺囊蟲性肺炎。患者出現肺部症狀時，應 考慮卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。
●明顯的或實驗室檢查證實的免疫缺陷患者通常禁止使用甲氨蝶呤。
●甲氨蝶呤治療期間行免疫接種可能是無效的。一般不推薦接種活病毒疫苗。 曾報導患者在甲氨蝶呤治療期間接種天花疫苗後發生播散性感染。
駕駛或操作機械的能力
甲氨蝶呤的不良反應，如頭暈和疲勞可以影響駕駛或操作機械的能力。
[u]操作注意事項[/u]
與所有抗腫瘤藥物相同，配製甲氨蝶呤注射液必須由受過訓練的專業人員 在指定地點完成(最好在細胞毒性層流櫃中)。在操作過程中應戴防護手套。如果 皮膚或黏膜意外接觸甲氨蝶呤溶液，污染部位應立即用肥皂和清水徹底清洗。
建議懷孕婦女不要接觸細胞毒藥物例如甲氨蝶呤。
建議使用配有Luer－lock 的注射器。建議使用大孔針頭以減小壓力，避免 形成氣霧。在配製藥液過程中，使用帶排氣孔的注射針頭，也可減少氣霧的形成。 配製甲氨蝶呤所有物品或和軀體有關的廢物應裝入雙層密封的聚乙烯口袋 中，在1100℃ 下焚化。
[u]泄漏和處置[/u]
如果發生泄漏，限制進入污染區域，戴雙層乳膠手套，呼吸面罩，防護罩 衣和護目鏡。用紙、“CHUX”、鋸屑或細小碎屑來吸附泄漏物，防止其擴展。泄漏 物也可用5%次氯酸鈉處理。從泄漏區域收集的吸附性物質和碎屑，置於防漏的 塑膠容器中，貼上相應的標籤。細胞毒性廢棄物作為有害和有毒物質，應明確標 上“細胞毒性廢棄物，於1100℃ 下焚燒”字樣。廢棄物應在1100℃ 下至少焚燒 1 秒鐘(廢棄藥瓶分解為H2O 及CO2)。隨後用大量的清水沖洗污染區域。
孕婦及哺乳期婦女用藥
懷孕期使用：D 類藥物
甲氨蝶呤可以引起死胎和/或先天性畸形，因此本品不推薦用於可能懷孕的 婦女，除非有適當的醫學證據證明潛在的獲益大於被評估的風險。懷孕的銀屑病 患者不能接受甲氨蝶呤治療。有懷孕可能的婦女在排除懷孕之前不能使用甲氨蝶 呤 ，並且要充分告知其如果在治療期間懷孕對胎兒有嚴重的風險。
儘管甲氨蝶呤治療停止與懷孕之間的最佳間隔時間還沒有確定，但是配偶 任意一方正在接受甲氨蝶呤治療或治療結束後至少3 個月內都應該避孕。
哺乳期用藥
甲氨蝶呤可以泌入母乳中，哺乳期禁用。甲氨蝶呤在母乳中的最高濃度與 血清濃度的比值可達到0.08：1。由於哺乳嬰兒時存在來自母乳中的甲氨蝶呤產 生嚴重副反應的潛在危險，所以哺乳期婦女禁止使用本品。
甲氨蝶呤可以引起死胎和/或先天性畸形，因此本品不推薦用於可能懷孕的 婦女，除非有適當的醫學證據證明潛在的獲益大於被評估的風險。懷孕的銀屑病 患者不能接受甲氨蝶呤治療。有懷孕可能的婦女在排除懷孕之前不能使用甲氨蝶 呤 ，並且要充分告知其如果在治療期間懷孕對胎兒有嚴重的風險。
儘管甲氨蝶呤治療停止與懷孕之間的最佳間隔時間還沒有確定，但是配偶 任意一方正在接受甲氨蝶呤治療或治療結束後至少3 個月內都應該避孕。
哺乳期用藥
甲氨蝶呤可以泌入母乳中，哺乳期禁用。甲氨蝶呤在母乳中的最高濃度與 血清濃度的比值可達到0.08：1。由於哺乳嬰兒時存在來自母乳中的甲氨蝶呤產 生嚴重副反應的潛在危險，所以哺乳期婦女禁止使用本品。
兒童用藥
對於年齡太小的患者應慎用甲氨蝶呤。
腦膜白血病：鞘內注射能使甲氨蝶呤分布於腦脊液中，其用量根據年齡而 不是體表面積。初生兒的腦脊液約相當於成人的40%，數年之後可達到成人水平。 根據年齡推薦的劑量如下：
1 歲以下6mg
1 歲 8mg
2 歲 10mg
3 歲及3 歲以上 12mg
小於四個月的嬰兒，毒性可能會增加，因此可適當減量。
腦膜白血病：鞘內注射能使甲氨蝶呤分布於腦脊液中，其用量根據年齡而 不是體表面積。初生兒的腦脊液約相當於成人的40%，數年之後可達到成人水平。 根據年齡推薦的劑量如下：
1 歲以下6mg
1 歲 8mg
2 歲 10mg
3 歲及3 歲以上 12mg
小於四個月的嬰兒，毒性可能會增加，因此可適當減量。
老年用藥
對於年老的患者應慎用甲氨蝶呤。
腦膜白血病：鞘內注射能使甲氨蝶呤分布於腦脊液中，對70 歲或70 歲以 上的成人，毒性可能會增加，因此可適當減量。
腦膜白血病：鞘內注射能使甲氨蝶呤分布於腦脊液中，對70 歲或70 歲以 上的成人，毒性可能會增加，因此可適當減量。
藥物相互作用
●甲氨蝶呤吸收之後與血清白蛋白部分結合，由於其結合能被某些藥物替代例 如水楊酸鹽、磺胺類藥、磺醯脲、保泰松和苯妥英，故毒性反應可能會增加。 丙磺舒能減少腎小管的轉運功能，因此，甲氨蝶呤與丙磺舒合用時應仔細監 測。降血脂化合物（例如考來烯胺）與甲氨蝶呤合用時，其結合甲氨蝶呤能 力大於血清蛋白。
●青黴素和磺胺類藥物可能降低甲氨蝶呤的腎清除率；已觀察到甲氨蝶呤血清 濃度增高並伴有血液學和胃腸道毒性。甲氨蝶呤與青黴素或磺胺類藥合用時 應密切觀察。
●在骨肉瘤治療中非甾體抗炎藥物不應該在大劑量甲氨蝶呤給藥之前或同時使 用。有報導與大劑量甲氨蝶呤同時使用NSAIDs能提高並延長甲氨蝶呤血清濃 度，結果導致患者因為嚴重的血液學和胃腸道毒性而死亡。
●當NSAIDs和水楊酸鹽與低劑量甲氨蝶呤同時使用時要慎重。有報導這些藥物 在某一動物模型中會降低甲氨蝶呤的腎小管分泌並且可能加重毒性作用。
●已有報導甲氨蝶呤（通常大劑量用藥）與某些NSAIDs 包括阿司匹林和其它 水楊酸鹽、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬同時給藥時出現未預知 的嚴重的（有時為致命的）骨髓抑制和胃腸道毒性。已有報導甲氧萘丙酸不 會影響甲氨蝶呤的藥代動力學，但是曾報導有致死性的藥物相互作用。
●葉酸缺乏狀態可能增加甲氨蝶呤的毒性。罕有報導甲氧苄氨嘧啶單用或與磺 胺甲噁唑合用後可能通過降低腎小管分泌和/或一種累加的抗葉酸效應而增 加甲氨蝶呤治療患者的骨髓抑制。也有報導患者接受甲氨蝶呤和乙胺嘧啶治 療後骨髓抑制增加。相反，多種維生素製品，包括葉酸或其衍生物可以改變 甲氨蝶呤的療效，所以不能同時給予。
●甲氨蝶呤經常與其它細胞毒藥物聯用。如果化療方案中包含了同樣藥理學效 應的藥物，那么毒性反應可能會增加。此時，要對骨髓抑制，腎、胃腸道和 肺毒性進行特別的監測。如果甲氨蝶呤與其它有交叉毒性作用的化療藥物聯 合使用時其劑量需要調整。
●在骨肉瘤患者的治療中，如果大劑量甲氨蝶呤與有潛在腎毒性的化療藥物 （如順鉑）聯用，需要慎重。
●口服抗生素例如四環素、氯黴素和不能吸收的廣譜抗生素可能通過抑制腸道 菌群和通過細菌抑制藥物代謝，從而降低甲氨蝶呤腸道吸收或干擾腸肝循 環。
●有報導使用門冬醯胺酶後拮抗甲氨蝶呤的療效。
●有報導當依曲替酯和其它潛在肝毒性藥物如來氟米特、硫唑嘌呤、類視黃醇 和柳氮磺吡啶與甲氨蝶呤同時給藥後能增加肝臟毒性。使用一氧化二氮麻醉 增強了甲氨蝶呤對葉酸代謝的作用而產生嚴重的、不可預知的骨髓抑制和口 腔炎。使用亞葉酸鈣可以降低該效應。
●甲氨蝶呤與來氟米特聯用也可以增加全血細胞減少的風險。
●給予接受甲氨蝶呤治療的銀屑病患者使用胺碘酮可以誘發潰瘍性皮膚損傷。
●甲氨蝶呤增加了巰嘌呤的血漿濃度。因此巰嘌呤與甲氨蝶呤聯用時可能需要 調整用藥劑量。
●有報導一些銀屑病或蕈樣黴菌病（一種皮膚T 淋巴細胞瘤）的患者接受甲氨 蝶呤加PUVA 治療（甲氧沙林和紫外線照射）後患皮膚癌。
●當紅細胞濃縮液和甲氨蝶呤同時給予時應小心。接受24 小時甲氨蝶呤輸注 之後行輸血的患者出現毒性反應增強，這可能是由於血清－甲氨蝶呤濃度持 續時間延長所致。
●甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑可以減少接種疫苗後的免疫應答。如果同時接種 某種活疫苗，可能會引起嚴重的抗原反應。
●甲氨蝶呤可以降低茶鹼的清除率；當與甲氨蝶呤同時給藥時需要監測茶鹼水 平。
●已有報導，甲氨蝶呤與一些藥物合用能改變細胞對甲氨蝶呤的攝取率，所以 病人在接受甲氨蝶呤期間，僅能使用腫瘤專家同意的其他藥物。這些藥物包 括：琥珀酸氫化可的松、頭孢噻吩、甲潑尼龍、門冬醯胺酶、博來黴素、青 黴素、卡那黴素、長春新鹼和長春鹼。
配伍禁忌
有報導甲氨蝶呤與阿糖胞苷、氟尿嘧啶及強的松龍存在配伍禁忌。
●青黴素和磺胺類藥物可能降低甲氨蝶呤的腎清除率；已觀察到甲氨蝶呤血清 濃度增高並伴有血液學和胃腸道毒性。甲氨蝶呤與青黴素或磺胺類藥合用時 應密切觀察。
●在骨肉瘤治療中非甾體抗炎藥物不應該在大劑量甲氨蝶呤給藥之前或同時使 用。有報導與大劑量甲氨蝶呤同時使用NSAIDs能提高並延長甲氨蝶呤血清濃 度，結果導致患者因為嚴重的血液學和胃腸道毒性而死亡。
●當NSAIDs和水楊酸鹽與低劑量甲氨蝶呤同時使用時要慎重。有報導這些藥物 在某一動物模型中會降低甲氨蝶呤的腎小管分泌並且可能加重毒性作用。
●已有報導甲氨蝶呤（通常大劑量用藥）與某些NSAIDs 包括阿司匹林和其它 水楊酸鹽、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬同時給藥時出現未預知 的嚴重的（有時為致命的）骨髓抑制和胃腸道毒性。已有報導甲氧萘丙酸不 會影響甲氨蝶呤的藥代動力學，但是曾報導有致死性的藥物相互作用。
●葉酸缺乏狀態可能增加甲氨蝶呤的毒性。罕有報導甲氧苄氨嘧啶單用或與磺 胺甲噁唑合用後可能通過降低腎小管分泌和/或一種累加的抗葉酸效應而增 加甲氨蝶呤治療患者的骨髓抑制。也有報導患者接受甲氨蝶呤和乙胺嘧啶治 療後骨髓抑制增加。相反，多種維生素製品，包括葉酸或其衍生物可以改變 甲氨蝶呤的療效，所以不能同時給予。
●甲氨蝶呤經常與其它細胞毒藥物聯用。如果化療方案中包含了同樣藥理學效 應的藥物，那么毒性反應可能會增加。此時，要對骨髓抑制，腎、胃腸道和 肺毒性進行特別的監測。如果甲氨蝶呤與其它有交叉毒性作用的化療藥物聯 合使用時其劑量需要調整。
●在骨肉瘤患者的治療中，如果大劑量甲氨蝶呤與有潛在腎毒性的化療藥物 （如順鉑）聯用，需要慎重。
●口服抗生素例如四環素、氯黴素和不能吸收的廣譜抗生素可能通過抑制腸道 菌群和通過細菌抑制藥物代謝，從而降低甲氨蝶呤腸道吸收或干擾腸肝循 環。
●有報導使用門冬醯胺酶後拮抗甲氨蝶呤的療效。
●有報導當依曲替酯和其它潛在肝毒性藥物如來氟米特、硫唑嘌呤、類視黃醇 和柳氮磺吡啶與甲氨蝶呤同時給藥後能增加肝臟毒性。使用一氧化二氮麻醉 增強了甲氨蝶呤對葉酸代謝的作用而產生嚴重的、不可預知的骨髓抑制和口 腔炎。使用亞葉酸鈣可以降低該效應。
●甲氨蝶呤與來氟米特聯用也可以增加全血細胞減少的風險。
●給予接受甲氨蝶呤治療的銀屑病患者使用胺碘酮可以誘發潰瘍性皮膚損傷。
●甲氨蝶呤增加了巰嘌呤的血漿濃度。因此巰嘌呤與甲氨蝶呤聯用時可能需要 調整用藥劑量。
●有報導一些銀屑病或蕈樣黴菌病（一種皮膚T 淋巴細胞瘤）的患者接受甲氨 蝶呤加PUVA 治療（甲氧沙林和紫外線照射）後患皮膚癌。
●當紅細胞濃縮液和甲氨蝶呤同時給予時應小心。接受24 小時甲氨蝶呤輸注 之後行輸血的患者出現毒性反應增強，這可能是由於血清－甲氨蝶呤濃度持 續時間延長所致。
●甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑可以減少接種疫苗後的免疫應答。如果同時接種 某種活疫苗，可能會引起嚴重的抗原反應。
●甲氨蝶呤可以降低茶鹼的清除率；當與甲氨蝶呤同時給藥時需要監測茶鹼水 平。
●已有報導，甲氨蝶呤與一些藥物合用能改變細胞對甲氨蝶呤的攝取率，所以 病人在接受甲氨蝶呤期間，僅能使用腫瘤專家同意的其他藥物。這些藥物包 括：琥珀酸氫化可的松、頭孢噻吩、甲潑尼龍、門冬醯胺酶、博來黴素、青 黴素、卡那黴素、長春新鹼和長春鹼。
配伍禁忌
有報導甲氨蝶呤與阿糖胞苷、氟尿嘧啶及強的松龍存在配伍禁忌。
藥物過量
第一次出現潰瘍或出血，腹瀉或造血功能顯著抑制時應停用甲氨蝶呤。
在口服過量之後常見的症狀包括藥理學劑量水平出現的症狀和體徵，顯著 的是血液系統和胃腸道的反應，例如白細胞減少、血小板減少、貧血、全血細胞 減少、骨髓抑制、黏膜炎、口腔潰瘍、噁心、嘔吐、胃腸道潰瘍和胃腸道出血。 曾報導在一些病例中沒有出現症狀。有藥物過量致死的報導。在這些病例中，不 良事件如敗血症或敗血症性休克、腎功能衰竭和再生障礙性貧血也曾被報導。致 命的毒性症狀有厭食，進行性體重減輕，血性腹瀉、白細胞減少，抑鬱和昏迷。
一旦發現甲氨蝶呤不慎過量，要儘快給與亞葉酸鈣（亞葉酸），每6 個小 時10 mg/m[sup]2[/sup] 靜脈或肌肉注射給藥直到血清甲氨蝶呤濃度低於10[sup]-2[/sup] M。如果存在 胃瀦留或梗阻，應該通過胃腸外途徑給予亞葉酸。同時進行水化(3 L/d)並且用碳 酸氫鈉鹼化尿液。調整碳酸氫鈉的劑量使尿PH 值大於等於7。應該間隔24 小 時分析血清樣本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果24 小時血清肌酐水平在基線上 增長了50%或者如果24 小時甲氨蝶呤水平大於5 x 10[sup]-6[/sup]M 或48 小時甲氨蝶呤水 平大於等於9 x 10[sup]-7[/sup] M，那么亞葉酸鈣的劑量應該增加到100 mg/m[sup]2[/sup] 每3 小時靜 脈注射直到甲氨蝶呤水平[10[sup]-8[/sup] M。亞葉酸鈣輸注的速度不能超過每分鐘16.0 mL (160 mg 亞葉酸鈣)。有明顯第3 間隙蓄積的患者具有高風險，不論他們24 小時 血清甲氨蝶呤水平如何都要持續監測直到血清甲氨蝶呤水平小於10[sup]-8[/sup] M。
以上所提到的亞葉酸鈣的劑量並不適用於大劑量甲氨蝶呤治療中。在不同 的研究和發表的文獻中亞葉酸鈣的劑量有所不同，建議參考發表的有關大劑量甲 氨蝶呤用藥的文獻。
無論是標準的血液透析或者腹膜透析都不能明顯改善甲氨蝶呤的清除。如 果患者完全無尿，那么通過血液透析可能會清除部分甲氨蝶呤，此外也沒有其它 可以選擇的治療手段。有報導使用高通量透析器進行急性間斷性血液透析對甲氨 蝶呤的清除是有效的。
在口服過量之後常見的症狀包括藥理學劑量水平出現的症狀和體徵，顯著 的是血液系統和胃腸道的反應，例如白細胞減少、血小板減少、貧血、全血細胞 減少、骨髓抑制、黏膜炎、口腔潰瘍、噁心、嘔吐、胃腸道潰瘍和胃腸道出血。 曾報導在一些病例中沒有出現症狀。有藥物過量致死的報導。在這些病例中，不 良事件如敗血症或敗血症性休克、腎功能衰竭和再生障礙性貧血也曾被報導。致 命的毒性症狀有厭食，進行性體重減輕，血性腹瀉、白細胞減少，抑鬱和昏迷。
一旦發現甲氨蝶呤不慎過量，要儘快給與亞葉酸鈣（亞葉酸），每6 個小 時10 mg/m[sup]2[/sup] 靜脈或肌肉注射給藥直到血清甲氨蝶呤濃度低於10[sup]-2[/sup] M。如果存在 胃瀦留或梗阻，應該通過胃腸外途徑給予亞葉酸。同時進行水化(3 L/d)並且用碳 酸氫鈉鹼化尿液。調整碳酸氫鈉的劑量使尿PH 值大於等於7。應該間隔24 小 時分析血清樣本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果24 小時血清肌酐水平在基線上 增長了50%或者如果24 小時甲氨蝶呤水平大於5 x 10[sup]-6[/sup]M 或48 小時甲氨蝶呤水 平大於等於9 x 10[sup]-7[/sup] M，那么亞葉酸鈣的劑量應該增加到100 mg/m[sup]2[/sup] 每3 小時靜 脈注射直到甲氨蝶呤水平[10[sup]-8[/sup] M。亞葉酸鈣輸注的速度不能超過每分鐘16.0 mL (160 mg 亞葉酸鈣)。有明顯第3 間隙蓄積的患者具有高風險，不論他們24 小時 血清甲氨蝶呤水平如何都要持續監測直到血清甲氨蝶呤水平小於10[sup]-8[/sup] M。
以上所提到的亞葉酸鈣的劑量並不適用於大劑量甲氨蝶呤治療中。在不同 的研究和發表的文獻中亞葉酸鈣的劑量有所不同，建議參考發表的有關大劑量甲 氨蝶呤用藥的文獻。
無論是標準的血液透析或者腹膜透析都不能明顯改善甲氨蝶呤的清除。如 果患者完全無尿，那么通過血液透析可能會清除部分甲氨蝶呤，此外也沒有其它 可以選擇的治療手段。有報導使用高通量透析器進行急性間斷性血液透析對甲氨 蝶呤的清除是有效的。
藥理毒理
藥理
甲氨蝶呤的主要作用機理是競爭性抑制葉酸還原酶。在DNA 合成和細胞復 制的過程中葉酸必須被此酶還原成四氫葉酸。甲氨蝶呤抑制葉酸的還原，並且乾 擾了組織細胞的複製。甲氨蝶呤是一種細胞周期特異性藥物，它主要作用於DNA 合成期的細胞。增殖活躍的組織如惡性腫瘤細胞、骨髓、胚胎細胞、皮膚上皮細 胞、口腔和腸黏膜以及膀胱細胞通常對甲氨蝶呤作用更敏感。惡性腫瘤組織中的 細胞增殖比大部分正常組織中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱惡性腫瘤的生長而 不對正常組織產生非可逆性的損傷。
銀屑病時皮膚上皮細胞的增殖能力遠強於正常皮膚。增殖率的差別正是使 用甲氨蝶呤來控制銀屑病進展的基礎。
毒理
體外，甲氨蝶呤引起中國倉鼠A(T1) C1-3 細胞的染色體畸變，誘導小鼠 C3H/10T1/2 克隆8 細胞的形態改變以及與小鼠淋巴瘤細胞L5178Y/tk±的tk 基 因突變率的增加有關。在體內，它引起小鼠體內多染性紅細胞比率增加以及人類骨髓細胞中染色體畸變數暫時的、可逆性的升高。這些發現的臨床意義尚未明確。
致癌性和致突變性
沒有關於甲氨蝶呤致瘤風險的人類數據。一些評估甲氨蝶呤潛在致癌性的動 物研究目前尚無確定性結果。
有證據顯示甲氨蝶呤引起動物體細胞和人類骨髓細胞的染色體損害。
在甲氨蝶呤單獨或與其他藥物聯合使用前，尤其是用於兒童和青年人，應該 分析獲益與潛在風險。甲氨蝶呤會引起人類胚胎毒性、流產和胎兒畸形。也有報 道在用藥期間和停藥後短時間內甲氨蝶呤會引起人類生育能力的損傷、少精液症 和月經失調。
甲氨蝶呤的主要作用機理是競爭性抑制葉酸還原酶。在DNA 合成和細胞復 制的過程中葉酸必須被此酶還原成四氫葉酸。甲氨蝶呤抑制葉酸的還原，並且乾 擾了組織細胞的複製。甲氨蝶呤是一種細胞周期特異性藥物，它主要作用於DNA 合成期的細胞。增殖活躍的組織如惡性腫瘤細胞、骨髓、胚胎細胞、皮膚上皮細 胞、口腔和腸黏膜以及膀胱細胞通常對甲氨蝶呤作用更敏感。惡性腫瘤組織中的 細胞增殖比大部分正常組織中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱惡性腫瘤的生長而 不對正常組織產生非可逆性的損傷。
銀屑病時皮膚上皮細胞的增殖能力遠強於正常皮膚。增殖率的差別正是使 用甲氨蝶呤來控制銀屑病進展的基礎。
毒理
體外，甲氨蝶呤引起中國倉鼠A(T1) C1-3 細胞的染色體畸變，誘導小鼠 C3H/10T1/2 克隆8 細胞的形態改變以及與小鼠淋巴瘤細胞L5178Y/tk±的tk 基 因突變率的增加有關。在體內，它引起小鼠體內多染性紅細胞比率增加以及人類骨髓細胞中染色體畸變數暫時的、可逆性的升高。這些發現的臨床意義尚未明確。
致癌性和致突變性
沒有關於甲氨蝶呤致瘤風險的人類數據。一些評估甲氨蝶呤潛在致癌性的動 物研究目前尚無確定性結果。
有證據顯示甲氨蝶呤引起動物體細胞和人類骨髓細胞的染色體損害。
在甲氨蝶呤單獨或與其他藥物聯合使用前，尤其是用於兒童和青年人，應該 分析獲益與潛在風險。甲氨蝶呤會引起人類胚胎毒性、流產和胎兒畸形。也有報 道在用藥期間和停藥後短時間內甲氨蝶呤會引起人類生育能力的損傷、少精液症 和月經失調。
藥代動力學
吸收：在胃腸外注射後約0.5 – 2.0 小時內觀察到血漿峰濃度。約50%吸 收的甲氨蝶呤可逆的與血清蛋白結合，但是仍然容易與體液進行交換並分布到人 體組織細胞。
分布：甲氨蝶呤廣泛分布於體內各組織，也可分布如腹水或胸腔積液之類 的第三間隙積蓄的體液中。甲氨蝶呤在某些組織中可滯留較長時間，如在腎臟可 滯留數周，在肝臟中可滯留數月。當口服或腸道外給予治療劑量的甲氨蝶呤時， 它不能通過血腦屏障。有必要時可以鞘內注射直接給予高濃度的藥物。
代謝和排泄：常規劑量下，甲氨蝶呤在體內無明顯代謝，而大劑量時，則 可有部分代謝。清除符合三相模式，第一相可能是分布入器官中；第二相為腎臟 排泄，第三相是將甲氨蝶呤排泄入腸肝循環。主要是通過腎臟排泄。大約41% 在第一個6 小時內以原型通過尿液排泄，24 小時內為90%。少部分可能經由膽 道，最後由糞便排出。重複每日劑量導致血清濃度更持久和每個24 小時之後的 部分藥物貯留，這可能引起藥物在組織中的蓄積。用藥周期延長甚至單次治療劑 量的藥物都可以使肝臟細胞內保留一定量的藥物。腎功能損傷時甲氨蝶呤的排泄 會減少，在這種情況下血清和組織細胞中的藥物可能會迅速增多。
分布：甲氨蝶呤廣泛分布於體內各組織，也可分布如腹水或胸腔積液之類 的第三間隙積蓄的體液中。甲氨蝶呤在某些組織中可滯留較長時間，如在腎臟可 滯留數周，在肝臟中可滯留數月。當口服或腸道外給予治療劑量的甲氨蝶呤時， 它不能通過血腦屏障。有必要時可以鞘內注射直接給予高濃度的藥物。
代謝和排泄：常規劑量下，甲氨蝶呤在體內無明顯代謝，而大劑量時，則 可有部分代謝。清除符合三相模式，第一相可能是分布入器官中；第二相為腎臟 排泄，第三相是將甲氨蝶呤排泄入腸肝循環。主要是通過腎臟排泄。大約41% 在第一個6 小時內以原型通過尿液排泄，24 小時內為90%。少部分可能經由膽 道，最後由糞便排出。重複每日劑量導致血清濃度更持久和每個24 小時之後的 部分藥物貯留，這可能引起藥物在組織中的蓄積。用藥周期延長甚至單次治療劑 量的藥物都可以使肝臟細胞內保留一定量的藥物。腎功能損傷時甲氨蝶呤的排泄 會減少，在這種情況下血清和組織細胞中的藥物可能會迅速增多。
貯藏
在25oC 以下避光保存。每瓶僅供一次使用，多餘量棄去。
包裝
本品採用瓶安幅®CytosafeTM 包裝
瓶安幅®指藥物的即用劑型採用特製聚丙烯藥瓶包裝， 以提高運輸和使用安全性。
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有效期
24 個月
執行標準
JX20050036
