甘露糖苷過多症

簡介

甘露糖苷貯積症(mannosidosis)是一種因α-甘露糖苷酶缺乏所引起的全身性疾病。本病多見於嬰幼兒及少年。

按起病年齡，可將甘露糖苷貯積症病情嚴重且在嬰兒期發病者稱為Ⅰ型或嬰兒型；病情輕且在少年發病者稱為Ⅱ型或少年型。前者出生時多發育正常，1 歲左右可出現進行性面容醜陋，巨舌，扁鼻，大耳，牙縫寬，頭大，手足大，四肢肌張力低下並運動遲鈍，但其程度不及Hurler 綜合徵。胸骨隆凸，胸腰駝背，顱蓋骨增厚，角膜一般清晰，但也有的患者出現晶體渾濁，初生時部分患者就有耳聾或有語言障礙，智力低下。Ⅱ型多於2 歲後發病，體格與精神運動發育正常，2 歲後開始進行性大腦發育遲緩，頻繁的呼吸道感染，面容醜陋，眉粗厚，門齒間距增寬，凸頜，前髮際低，有輕度雙側耳聾(多為感覺性)。部分病人可有全血減少。 疾病描述 甘露糖苷貯積症(mannosidosis)是一種因α-甘露糖苷酶缺乏所引起的全身性疾病。臨床特徵類似Hurler 綜合徵，無黏多糖尿，但組織中含甘露糖的成分增加。 症狀體徵 按起病年齡，可將甘露糖苷貯積症病情嚴重且在嬰兒期發病者稱為Ⅰ型或嬰兒型；病情輕且在少年發病者稱為Ⅱ型或少年型。前者出生時多發育正常，1 歲左右可出現進行性面容醜陋，巨舌，扁鼻，大耳，牙縫寬，頭大，手足大，四肢肌張力低下並運動遲鈍，但其程度不及Hurler 綜合徵。胸骨隆凸，胸腰駝背，顱蓋骨增厚，角膜一般清晰，但也有的患者出現晶體渾濁，初生時部分患者就有耳聾或有語言障礙，智力低下。Ⅱ型多於2 歲後發病，體格與精神運動發育正常，2 歲後開始進行性大腦發育遲緩，頻繁的呼吸道感染，面容醜陋，眉粗厚，門齒間距增寬，凸頜，前髮際低，有輕度雙側耳聾(多為感覺性)。部分病人可有全血減少。 疾病病因（查看內容） 遺傳基因缺陷，病人體內酸性型α-甘露糖苷酶缺陷是本病的主要病因。 病理生理（查看內容） 本病基本的生化異常是酸性型α-甘露糖苷酶缺陷。該基因定位在19p13.2～q12。正常時這種酶水解低聚糖(oligosaccharide)α-鍵連線的甘露糖苷。因為本病酸性型α-甘露糖苷酶缺陷，故糖蛋白不能分解，富有甘露糖的低聚糖即沉積於組織內，主要在腦內，且隨尿排出。腦內神經元腫脹，呈氣球樣，其中的沉積物質就是含甘露糖的糖蛋白。

病理

在大腦皮質、腦幹和脊髓內出現普遍性神經元腫脹，呈氣球樣變。在冷凍切片上，包涵體物質PAS 染色呈陽性。三叉神經和椎旁交感神經節也含有同樣的包涵體。此外尚有神經細胞瀰漫喪失，白質內發生脫髓鞘性變和膠質變性等。小腦萎縮，其組織學改變為廣泛性，蒲肯野細胞和顆粒細胞喪失。肝臟活組織檢查顯示有細胞質包涵體，其大小為1～9μm 不等。電子顯微鏡檢查神經包涵體顯示有單層膜包繞的空泡，其內有電子透明細顆粒物質，有時尚有細的纖維物質。電子顯微鏡檢查肝細胞包涵體可見有周圍包以膜的空泡，其內含有網狀顆粒物質、電子不透光小球(electron-opaque globules)、膜碎片和髓磷脂。在庫普弗細胞、肝竇上皮細胞、脾淋巴細胞、淋巴結、周圍血細胞、黏膜下結締組織細胞和骨髓中，均可見有包涵體。

診斷檢查

診斷

根據臨床症狀、X 線表現、反覆感染、智力低下、運動遲鈍、肝及其他組織活檢顯示酸性型α-甘露糖苷酶缺乏和尿中無過多黏多糖排出等，即可診斷本病。

檢查

實驗室檢查：周圍血象中的中性粒細胞、淋巴細胞及骨髓細胞內可見有空泡。肝組織和其他組織活檢，生化分析顯示甘露糖苷增加及酸性型α-甘露糖苷酶缺乏。尿中含甘露糖的寡糖。

其他輔助檢查：X 線檢查：X 線表現為輕度多發性骨發育不全，腰椎椎體發育不全，呈鳥嘴狀，髂骨翼輕度外翻，髖外翻畸形，肋骨增寬。長骨的骨骺、骨幹、掌骨和指骨增粗。顱骨穹窿部及顱底硬化，有的病例可出現嚴重脊柱側彎和駝背。

鑑別診斷

在鑑別診斷方面需注意與其他幾種黏脂貯積症相鑑別。

治療方案

無特殊療法，必要時可手術矯正骨骼畸形和用抗生素控制感染。

併發症

該病可並發大腦發育遲緩，部分病人可並發全血減少。伴隨還有智障，難以自理症狀

預後及預防

預後

預後較差，多在4～5 歲死於感染。部分病例可存活到學齡期甚至成人。

預防

1.一級預防 遺傳病的預防，除了從整個人群的角度做好流行病學調查、攜帶者檢出、進行人群遺傳監護和環境監護、開展婚姻和生育指導、努力降低人群中遺傳病發生率、提高人口素質之外，針對個體，必須採取有效的預防措施，避免遺傳病後代的出生(即實行優生)和遺傳變異的發生，採取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳諮詢、產前檢查和遺傳病的早期治療。

(1)婚前檢查：婚前檢查(即婚姻保健)，它是保證男女雙方婚後生活幸福、後代健康的重要環節。婚前檢查的重點是：①遺傳病方面的調查，包括詳細詢問男女雙方及其家庭成員的健康狀況，既往病史及醫治情況，尤其是有無先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。必要時應進行家系調查、血型檢查、染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者；②全面的體格檢查，主要是對急性傳染病，結核病，或嚴重的心、肝、腎疾病，泌尿道慢性炎症等可嚴重威脅個人或配偶健康的疾病，以及女方的嚴重貧血、糖尿病等可對胎兒造成影響的疾病的檢出，並動員經治癒後才可結婚；③對男女生殖器官的檢查，檢出性器官畸形，兩性畸形等疾患，以便及早採取措施。

(2)遺傳諮詢：遺傳諮詢(genetic counselling)是由臨床醫生和遺傳學上作肯定解答，遺傳病患者及其親屬提出的有關遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預後等問題，估計患者的子女再患某病的機率，並提出建議及指導，以供患者及其親屬參考。遺傳諮詢的意義在於：①減輕患者身體和精神上的痛苦，減輕患者及其親屬的心理壓力，幫助他們正確對待遺傳病、了解發病機率，採取正確的預防、治療措施；②降低人群遺傳病的發生率，降低有害基因的頻率，及減少傳遞機會。

2.遺傳病治療中總的原則是禁其所忌，去其所余，補其所缺，調節代謝平衡，防止症狀的出現。

(1)糾正代謝紊亂：這是目前治療遺傳性代謝病的最主要方法，隨著對遺傳性代謝病發病機制和中間過程的認識不斷深化，此法的適用範圍也日益擴大。

①飲食控制(禁其所忌)：當代謝異常造成機體某些必需物質缺乏時，通過飲食加以補充；而當代謝物質發生貯積時，則限制此代謝物或其前身物質的攝入，來維持平衡。苯酮尿症患者低苯丙氨酸飲食就是很好的範例。另外，還可通過限制對特定物質的吸收來減少攝入，如苯酮尿症患者服用苯丙氨酸氨基水解酶膠囊，可以將食物中的苯丙氨酸轉化為轉苯丙烯酸，而被消除。

②減少底物(去其所余)：因代謝產生有害物質而引起疾病時，可以通過降低有害底物和減少其前身物質及代謝衍生物的濃度，去除或減少其毒性作用來控制或改善疾病的症狀。主要方法有：A.螯合或促進排泄；B.血漿置換法和親和結合法；C.改變代謝途徑；D.外科旁路手術；E.代謝抑制。

③產物替代(補其所缺)：當重要的酶促反應產物不足而致病時，可直接補充相應的必需的終產物。如給垂體性侏儒患者以生長激素，給血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)，給遺傳性免疫缺陷病人以相應的免疫球蛋白。

(2)糾正酶活性異常：

①輔酶的補充：有些遺傳病，酶活性異常可能累及：

A.一種特異性輔酶或維生素的結合部位。

B.有活性的輔酶轉運或生物合成過程，導致異常。許多輔酶是全酶正常活性所必需的。所以補充輔酶成分也是誘導酶活性增加的一種有效方法，它可以使全酶在細胞內降解速度減慢，提高酶的半衰期，還可降低酶促反應的米氏常數(Km)，目前已用此方法治療25 種以上的遺傳病。如用鈷胺素(B12)治療多種貧血和甲基丙二酸尿症等。